アンジオポエチン

アンジオポエチン2
アンジオポエチン2
	ヒトアンジオポエチン2受容体結合ドメインの結晶構造。
識別子
シンボル	ANGPT2
NCBI遺伝子	285
HGNC	485
オミム	601922
参照シーケンス	NM_001147
ユニプロット	O15123
その他のデータ
軌跡	第8 章23ページ
構造
検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

アンジオポエチン1
アンジオポエチン1
識別子
シンボル	ANGPT1
NCBI遺伝子	284
HGNC	484
オミム	601667
参照シーケンス	NM_001146
ユニプロット	Q15389
その他のデータ
軌跡	8章 q22.3-8q23
構造
検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

アンジオポエチンは、胎児期および出生後の血管新生に関与する血管成長因子ファミリーの一部です。アンジオポエチンシグナル伝達は、既存の血管から新しい動脈と静脈が形成されるプロセスである血管新生に最も直接的に対応しています。血管新生は、発芽、内皮細胞の移動、増殖、血管の不安定化と安定化を経て進行します。これらは、血管の内皮層の組み立てと分解を担っています。^[2]アンジオポエチンサイトカインは、血管周囲の平滑筋細胞にシグナルを送ることで、微小血管の透過性、血管拡張、血管収縮の制御に関与しています。^[3]現在、ANGPT1、ANGPT2、ANGPTL3、ANGPT4 の4つのアンジオポエチンが特定されています。^[4]

さらに、アンジオポエチンと密接に関連している（「類似」）タンパク質が多数存在します（アンジオポエチン関連タンパク質1、ANGPTL2、ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL5、ANGPTL6、ANGPTL7、ANGPTL8）。^[5]

アンジオポエチン-1は血管の成熟、接着、移動、生存に極めて重要です。一方、アンジオポエチン-2は細胞死を促進し、血管新生を阻害します。しかし、血管内皮増殖因子（VEGF）と結合すると、新生血管形成を促進することができます。^[6]

構造

アンジオポエチンタンパク質の構造。N末端スーパークラスタードメイン、リンカー領域、中央コイルドメイン、C末端の結合部位で構成されています。

構造的には、アンジオポエチンはN末端スーパークラスタードメイン、中央コイルドメイン、リンカー領域、およびリガンドと受容体の結合を担うC末端フィブリノーゲン関連ドメインを有する。 ^[6]

アンジオポエチン-1は分子量57kDaの498アミノ酸ポリペプチドをコードし、アンジオポエチン-2は496アミノ酸ポリペプチドをコードします。 ^[7]

クラスター/マルチマーのみが受容体を活性化する

アンジオポエチン-1とアンジオポエチン-2は二量体、三量体、四量体を形成できる。アンジオポエチン-1はスーパークラスタリングドメインを介して高次の多量体を形成する能力がある。しかし、すべての構造がチロシンキナーゼ受容体と相互作用できるわけではない。受容体は四量体レベル以上でのみ活性化できる。^[6]

特定のメカニズム

経路を結ぶ

アンジオポエチン、受容体チロシンキナーゼ、血管内皮増殖因子、およびそれらの受容体間の集合的な相互作用により、 2 つのシグナル伝達経路、 Tie-1とTie-2が形成されます。2 つの受容体経路は、特定のチロシンのリン酸化を誘導して細胞シグナルを媒介する役割からこの名前が付けられています。これにより、下流の細胞内酵素の結合と活性化が開始され、細胞シグナル伝達と呼ばれるプロセスが行われます。

同点2

Tie-2/Ang-1シグナル伝達は、LSK-Tie2+細胞のβ1インテグリンとNカドヘリンを活性化し、造血幹細胞（HSC）と細胞外マトリックスおよびその細胞成分との相互作用を促進します。Ang-1は、生体内でのHSCの静止を促進します。Tie-2/Ang-1シグナル伝達によって誘導されるHSCのこの静止または緩やかな細胞周期は、HSCの長期的な再増殖能力の維持と、さまざまな細胞ストレスからのHSCコンパートメントの保護に寄与します。Tie-2/Ang-1シグナル伝達は、骨髄でのHSCの長期維持と生存に必要な、HSCにおける重要な役割を果たします。骨内膜では、 Tie-2/Ang-1シグナル伝達は主に骨芽細胞によって発現されています。^[8]血管新生刺激の下流のシグナルを媒介する特定のTIE受容体がどれであるかについては大いに議論があるが、TIE-2がアンジオポエチンに結合して活性化できることは明らかである。

アンジオポエチンタンパク質 1 から 4 はすべてTie-2 受容体のリガンドです。Tie-1 は Tie-2 とヘテロ二量体を形成し、血管の発達と成熟のための Tie-2 のシグナル伝達を強化および調節します。これらのチロシンキナーゼ受容体は、通常、血管内皮細胞および免疫応答のための特定のマクロファージに発現します。 ^[6]アンジオポエチン-1 は、血管支持細胞、腎臓の特殊な周皮細胞、および肝臓の肝星細胞 (ITO) 細胞によって生成される成長因子です。この成長因子は糖タンパク質でもあり、内皮細胞にあるチロシン受容体のアゴニストとして機能します。^[9]アンジオポエチン-1 とチロシンキナーゼシグナル伝達は、血管の発達と成熟血管の安定性の調節に不可欠です。^[9]

血管内皮増殖因子（VEGF）が存在しない状態でアンジオポエチン-2が発現すると、内皮細胞死と血管退縮が起こります。^[10] Ang2レベルの上昇は、腫瘍の血管新生、転移、炎症を促進します。炎症や癌においてAng2を制御する効果的な手段は、臨床的価値があるはずです。^[11] アンジオポエチン、より具体的にはAng-1とAng-2は、VEGFと連携して血管新生を媒介します。Ang-2はAng-1の拮抗薬として働き、VEGFが存在しない場合は血管退縮を促進します。Ang-2はVEGFと連携して細胞増殖と内皮細胞の移動を促進します。^[12]脳虚血後のラットの脳では、Ang-1、Ang-2、VEGFの発現の変化が報告されています。^[13]^[14]

血管新生シグナル伝達

内皮細胞が移動するには、血管の基底膜とECMスキャフォールドを分解して内皮細胞とのつながりを緩める必要があります。これらのつながりは血管透過性の重要な決定要因であり、血管の安定性と成熟の主要要因でもある内皮細胞周囲の接触を緩和します。物理的障壁が除去された後、成長因子VEGFの影響下で、アンジオポエチン-1、インテグリン、ケモカインなどの他の因子の寄与に加えて、重要な役割を果たす。VEGFとangi-1は内皮管の形成に関与している。^[15]

血管透過性シグナル伝達

アンジオポエチン-1とアンジオポエチン-2は、内皮透過性とバリア機能の調節因子です。内皮細胞はオートクリンシグナル伝達のためにアンジオポエチン-2を分泌しますが、血管外組織の実質細胞はパラクリンシグナル伝達のために内皮細胞にアンジオポエチン-2を分泌し、それが細胞外マトリックスに結合して内皮細胞内に蓄えられます。^[7]

癌

アンジオポエチン-2は、さまざまながん種のバイオマーカーとして提案されています。アンジオポエチン-2の発現レベルは、小細胞肺がんと非小細胞肺がんの両方において、がんの進行度に比例しています。また、肝細胞がんと子宮内膜がんによる血管新生に関与していることも示唆されています。アンジオポエチン-2に対する阻害抗体を使用した実験では、肺とリンパ節への転移が減少することが示されています。^[16]

臨床的関連性

アンジオポエチンとチロシンキナーゼ経路の調節不全は、糖尿病、マラリア、^[17] 敗血症、肺高血圧症などの血液関連疾患でよく見られます。これは^{[説明が必要]}血清中のアンジオポエチン-2とアンジオポエチン-1の比率の増加によって実証されます。具体的には、アンジオポエチンレベルは敗血症の兆候を示します。アンジオポエチン-2に関する研究では、敗血症性ショックの発症に関与していることが示されています。発熱とアンジオポエチン-2の高レベルの組み合わせは、敗血症性ショックを発症する可能性が高くなることと相関しています。また、アンジオポエチン-1とアンジオポエチン-2のシグナル伝達の不均衡は、互いに独立して作用する可能性があることも示されています。一方のアンジオポエチン因子が高レベルでシグナルを発する一方で、もう一方のアンジオポエチン因子はベースラインレベルのシグナル伝達のままになることがあります。^[2]

アンジオポエチン-2は内皮細胞のワイベル・パラーデ小体で産生・蓄積され、 TEKチロシンキナーゼ拮抗薬として作用する。その結果、内皮細胞の活性化、不安定化、炎症が促進される。血管新生におけるその役割はVegf-aの存在に依存する。^[9]

血清中のアンジオポエチン-2発現レベルは、多発性骨髄腫の増殖、^[18]血管新生、口腔扁平上皮癌の全生存率と関連している。^{[19]循環アンジオポエチン-2は、慢性}透析を受けている小児の早期心血管疾患のマーカーである。^[20]カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスは、内皮細胞からアンジオポエチン-2の急速な放出を誘導する。^[21]

アンジオポエチン-2は血管肉腫患者で上昇する。^[22]

研究により、アンジオポエチンシグナル伝達は癌の治療にも関連していることが示されています。腫瘍の成長中、血管新生促進分子と血管新生阻害分子のバランスが崩れます。平衡が崩れて血管新生促進分子の数が増加します。アンジオポエチンはVEGFや血小板由来成長因子（PDGF）と同様にリクルートされることが知られています。血管新生の阻害は腫瘍の増殖を抑制するのに役立つため、これは癌治療に関連する臨床使用に関連しています。^[23]

参考文献

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外部リンク

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