メラノーマにおける血管模倣（矢印で示す）A）H&E染色B）パンメラノーマカクテル染色。血管模倣（VM）は、腫瘍が新しい腫瘍血管を形成することで細胞に十分な血液供給を確保するために用いる戦略である。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]このプロセスは腫瘍血管新生に似ているが、血管模倣は内皮細胞とは独立して起こるという点で独特である。血管は、低酸素などのストレス条件下で幹細胞と同様の特性を示し、内皮細胞の機能を模倣して血管のような構造を形成する能力を持つ癌細胞によって新たに形成される。 [ 1 ] [ 2 ]腫瘍が近くの血管を発達させて利用する能力は、癌疾患の発症の特徴の1つと考えられており、腫瘍の浸潤や転移と密接に関連していると考えられている。[ 4 ]血管模倣は主に悪性度の高い転移性癌で観察されており、転移の増加、組織浸潤の増加、患者の生存に関する全体的な予後不良などの腫瘍の負の特性と関連付けられています。[ 2 ] [ 3 ]血管模倣は抗血管新生治療薬の存在下で機能する能力があるため、現在の治療戦略にとって深刻な問題となっています。実際、そのような治療薬は実際に腫瘍内でVM形成を促進し、より悪性度が高く治療が困難な腫瘍の発生を引き起こすことがわかっています。[ 5 ]
既知の腫瘍血管新生経路によって形成される腫瘍血管の構造。血管形成、発芽性血管新生、腸重積性血管新生、血管共選択、および血管模倣管状型とパターン化マトリックス型の両方が示されている。概要
血管模倣は、1999年にManiotisらがメラノーマの血液供給チャネルが腫瘍細胞ベースの構造のみで構成されていることを発見したことで初めて明らかになった。彼らは、癌細胞が内皮細胞の特性を獲得し、通常の血管新生経路とは無関係に血液を運ぶ血管を形成していることを発見した。[ 2 ]この発見は、この経路の原因と疾患との関連性を解明しようとする研究コミュニティの関心を掻き立てた。
その後、研究者たちはVMが血管シグナル伝達、胚発生、低酸素応答など、いくつかのシグナル伝達経路と密接に関連していることを発見した。[ 2 ]
VM を介して新しい血管が形成されるためには、いくつかの要件を満たす必要があります。これらには一般的に、VE-カドヘリンの異常発現、および細胞外マトリックスの密度と組成の変化が含まれます。[ 6 ] VE-カドヘリンは、血管形成に重要な内皮細胞の特異的接着を促進および維持するために内皮細胞に特異的に発現する膜貫通タンパク質です。しかし、悪性で転移性の癌では、VE-カドヘリンの異常発現が認められ、癌細胞特異的な血管の形成が可能になっています。[ 7 ] VE-カドヘリンはまた、癌細胞が近傍および遠隔の組織に浸潤することを促進する細胞間シグナル伝達経路を調節し、これは転移性疾患の主要な構成要素です。[ 7 ] VE-カドヘリンは、細胞増殖、細胞死、および VEGFR の発現と機能の調節機能にも関連付けられています。[ 8 ]
低酸素条件下における血管模倣形成の視覚的表現。EET（EMTの一種）は、がん細胞が内皮細胞様の性質を獲得し、血管を形成するように促します。腫瘍における血管奇形形成のもう 1 つの主要な要因は、血管形成を促進するための細胞外マトリックスの調整です。悪性腫瘍は、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、ラミニン 5y2、タイプ 1 および 4コラーゲンなどのタンパク質のレベルを上昇させます。これらの糖タンパク質は、癌細胞によって ECM に分泌され、新しい血管形成のためのスペースを確保するとともに、新しい血液伝導血管を形成するために癌細胞の動員と再編成を促進します。[ 6 ]
識別と分類
臨床的には、VMは患者の腫瘍生検の免疫組織化学（IHC）および過ヨウ素酸シッフ染色（PAS）によって診断されます。IHC染色ではCD31などの内皮細胞の一般的なバイオマーカーの発現が特定され、PAS染色では細胞外マトリックスの糖タンパク質、ラミニン、プロテオグリカン、ヘパリン硫酸、コラーゲンがマークされ、これらはVMの兆候として知られています。[ 2 ]臨床医は、CD31-/PAS+を発現する血液伝導血管によって腫瘍がVMであると診断します。これは、内皮細胞は存在しないが血管系は存在することを示しています。[ 2 ] [ 3 ]
血管模倣は、管状型とパターン状マトリックス型に分類される。[ 9 ] [ 3 ]管状VMは、通常内皮細胞が存在する場所に糖タンパク質で覆われた腫瘍細胞に囲まれたチャネルを特徴とする。パターン状マトリックス型VMは、内皮様の腫瘍細胞を欠き、代わりにPAS+マトリックスに包まれた腫瘍細胞である。
メカニズムと経路
上皮間葉転換（EMT）
EMTは、がんにおけるVMの主要な要因の1つと考えられています。[ 10 ]これは、がん細胞が上皮特性を失い、細胞間接着が失われ、間葉系様特性に移行するメカニズムです。EMTは、正常および病理的条件の両方において、細胞の接着、運動性、形態において多様かつ重要な役割を果たします。細胞がEMTを起こすと、E-カドヘリンなどの上皮細胞マーカーの発現を失う結果、極性、隣接細胞への接着能力、および密着接触を失います。間葉系特性を獲得した細胞は非接着性であるため、近傍組織への浸潤を促進します。このプロセスは、創傷治癒および胚発生において通常発生します。[ 11 ]この移行プロセスは、がん細胞で発生することが確認されており、転移および他の組織への浸潤を促進します。[ 11 ] EMTは、 Twist転写因子やTGFBなどのいくつかの経路を介して、腫瘍におけるVMの増加と維持に関連している。[ 12 ] [ 13 ] VMにとって重要なのは、EMTのプロセスによってE-カドヘリンが失われ、VE-カドヘリンの転写と発現が促進されることであり、これは血管模倣の発達における重要な因子である。[ 3 ] EMTは、がん細胞における幹細胞様特性の促進にも関与している。[ 14 ]
がん幹細胞シグナル伝達（CSC）
がん幹細胞（CSC）は、腫瘍の不均一性を説明する理論です。この理論では、腫瘍は自己複製と分化の両方の能力を持つがん細胞の小さなサブポピュレーションから発生すると述べています。[ 15 ]これらのCSCは、分化を通じて腫瘍内に独自の細胞サブポピュレーションを生み出し、腫瘍の増殖と転移をさらに促進する独自の細胞特性を発現します。CSCは、VE-カドヘリン発現の確立された調節因子であるVEGFの分泌を介して、VM形成を促進することに関連しています。 [ 10 ] CSC内では、急性白血病[ 10 ]、メラノーマ[ 10 ] 、トリプルネガティブ乳がん（TNBC） [ 3 ]でCD133 +を発現する幹細胞など、VM形成を促進することに関連する特定のがん幹細胞のサブタイプがいくつかの研究で特定されています。
さらに、NotchおよびNodalシグナル伝達経路は、いずれも初期発生時に未分化幹細胞を保存して将来の発生を可能にする機能を持つ、形質転換成長因子 β (TGF-β) タンパク質スーパーファミリーの一部であり、VM 形成と正の相関関係にあることがわかっています。[ 7 ]生理的条件下では、Nodal は成人組織ではほとんど発現していません。しかし、癌細胞では状況が異なり、Nodal は多くの悪性癌で著しく上方制御されています。[ 1 ]癌では、アクチビン様キナーゼ受容体ALKの結合を介して Nodal シグナル伝達が制御されずに発生し、VM 形成に不可欠な要素である細胞可塑性の増加に関連する下流の転写をシグナル伝達します。Notch 機能は成人組織でも活性のままであり、血管形成を含む幹細胞分化に不可欠なシグナル伝達経路です。Notch は、胚における特定の細胞の位置の確立中に、胚発生段階で Nodal の活性化を調節します。このプロセスはメラノーマなどの癌で再活性化され、癌細胞の可塑性および癌全体の悪性度を高めることが示されている。[ 1 ]具体的には、複数の悪性メラノーマ細胞株でNotch-4の発現増加が認められ、メラノーマにおけるNotch4活性の阻害はVM形成を阻止するのに十分であった。[ 7 ]
低酸素条件下における腫瘍の血管新生から血管模倣への移行低酸素症と腫瘍微小環境
血管形成模倣に関わる主要なシグナル伝達経路。血管シグナル伝達（紫）、幹細胞シグナル伝達（青）、および低酸素（緑）が主要な経路として示されている。血管形成模倣が誘導されるもう 1 つの主要なメカニズムは低酸素症です。腫瘍微小環境と呼ばれる領域内で急速に増殖する腫瘍組織に酸素を供給する血管が不十分なため、低酸素症は腫瘍で非常に一般的です。[ 16 ]この問題を回避するために、腫瘍はさまざまな血管新生戦略と血管形成模倣を促進するために、多様な経路を利用します。低酸素誘導因子(HIF) は、低酸素状態でも機能し続けることができる転写因子であり、ゲノム上の低酸素応答エレメント (HRE) に結合します。HRE 部位を持つ遺伝子標的は HIF に結合し、遺伝子転写を媒介します。[ 16 ]ゲノム上の HRE 部位の位置は癌細胞の種類によって異なりますが、低酸素に基づくシグナル伝達は、VE-カドヘリン、COX-2、Twist、Nodal、EphA2、VEGF-A、VEGR-1などの VM 関連遺伝子を活性化することがわかっています。 [ 7 ]低酸素は、VM 誘導因子である Twist の発現を上方制御するNF-κBなどの他のシグナル伝達経路を介して VM を促進することもできます。 [ 6 ]また、癌の治療に使用される多くの化学療法剤は、腫瘍血管新生を阻害することによって治療戦略として意図的に腫瘍内の低酸素を誘導することも重要です。これらの治療の有効性は癌の種類と患者によって異なりますが、このような治療は、VM に基づく腫瘍生存を促進することによって、実際には腫瘍をより攻撃的な方向に導く可能性があることが示されています。[ 9 ]
VMの形成または維持に重要な主要なシグナル伝達経路が観察された。
癌
血管模倣は多くの癌で認められており、一貫して患者の生存率の低下と関連付けられてきた。15種類の癌にわたる3000人以上の患者を対象としたメタアナリシスでは、VM陽性腫瘍の患者の5年生存率は31%であったのに対し、VM陰性腫瘍の患者の5年生存率は56%と有意に良好であった。[ 9 ]さらに、この結果の差は、進行期の疾患を見るとより大きくなる。[ 19 ] VMは、抗血管新生化学療法戦略に対する腫瘍の耐性発達における重要な因子でもある。[ 9 ]
膠芽腫
膠芽腫は血管新生亢進を特徴とするため、腫瘍血管新生を標的とした治療戦略が臨床でよく用いられる。[ 9 ]血管模倣は、抗血管新生療法に抵抗する腫瘍の戦略であり、これらの治療が引き起こす低酸素症により、患者における血管模倣形成が実際に増加することが示されている。[ 9 ]
膠芽腫メラノーマ
メラノーマは、血管新生と血管模倣の両方を利用して転移を促進し、治療抵抗性を高めることが示されている悪性皮膚癌です。[ 1 ]転移性メラノーマは生存率が非常に低く、中央生存期間は6か月です。[ 19 ] VMは、転移性で非常に悪性度の高いメラノーマにのみ存在することが確認されています。メラノーマにおけるVMの主要なバイオマーカーには、VEGF-A、HIF-1A、およびNodalが含まれます。
泌尿器腫瘍
これには、前立腺がんや腎細胞がんなどの泌尿器系のがんが含まれます。[ 10 ]
腎細胞癌
腎細胞癌（RCC）は腎臓の癌であり、早期発見の場合の5年生存率は92.6%です。RCC患者の75%のみが早期段階で発見され、残りの25%はより悪性度の高い転移性腫瘍段階で診断されます。RCCは血管新生に依存して発生するため、抗血管新生薬であるスニチニブの使用は大きな効果を発揮しています。スニチニブの使用は腫瘍の増殖を抑制する有望な効果がありますが、この効果は治療開始後数か月で減少します。RCCのレトロスペクティブ研究では、VM+患者はVM-患者と比較して無病生存率が有意に低下していることが明らかになっています。さらに、VM+患者は癌の再発リスクが有意に高くなっています。RCCにおけるVMのバイオマーカーには、MMP、ビメンチン、 PRRX1発現の低下、CIP2A、およびncRNAが含まれます。[ 10 ]
卵巣がん
卵巣がんの標準治療戦略はカルボプラチンとパクリタキセルであり、患者の80%に効果があります。化学療法に対する初期反応は良好ですが、これらの患者の大多数は病気の再発を経験し、利用可能な化学療法戦略に対する耐性を獲得します。[ 20 ]卵巣がんにおける抗血管新生化合物の使用は、悪性腫瘍におけるVMシグナル伝達経路の存在により、限られた成功しか収めていません。早期発見のための戦略が不十分なため、卵巣がんは一般的に病気の進行した段階で発見され、治療が困難になります。VMは卵巣がんにおける主要な代替血管形成経路ですが、卵巣がんの文脈では現在十分に理解されていません。[ 17 ]卵巣がんにおけるVMの主要なマーカーには、VE-カドヘリン、VEGF-A、CD147 、uPA、Twist1、低酸素関連因子、 ALDHやCD133などのCSCマーカーが含まれます。[ 20 ]
治療薬
血管模倣を特異的に標的とする薬剤は現在ほとんど開発されていないが、血管模倣を阻害する化合物が開発中であり、また、動物モデルや細胞培養モデルにおいて効果的な血管模倣阻害を示した多数の化合物が研究されている。
（※）この化合物はFDAの承認を受けていますが、注：VMの治療における特定の用途については承認されていません。
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- アベニ E、ココラ C、クロッチ S、マルティーノ V、ピシテッリ E、グアルティエッティ R、ペルッキ P、トリア V、ポルタ G、トロシェル F、グレーベ B、ナノ G、トミリン A、ケーラー J、ゲロフスカ D、マッツァッカロ D、ゲッテ M、アラウゾ＝ブラボー M、カルロ S、ズッキ I、ラインボルド RA (2024 年 6 月)。 「自己免疫における金属タンパク質およびモータータンパク質の内膜制御を特定するための単一細胞トランスクリプトーム解析」。タンパク質化学と構造生物学の進歩。141 . Academic Press: 299–329 . doi : 10.1016/bs.apcsb.2024.03.007。ISBN 978-0-443-19344-6ISSN 1876-1623 PMID 38960478
