スルホンアミド（医薬品）

スルホンアミドは、スルホンアミド、サルファ剤、またはサルファ剤と呼ばれるいくつかの薬物グループの基礎となる官能基（分子の一部）です。元々の抗菌性スルホンアミドは、スルホンアミド基を含む合成（非抗生物質）抗菌剤です。一部のスルホンアミドには抗菌作用がなく、例えば抗けいれん薬のスルチアムなどがあります。スルホニル尿素とチアジド系利尿薬は、抗菌性スルホンアミドに基づく新しい薬物グループです。^{[1] [2]}

スルホンアミドに対するアレルギーは一般的です。サルファ剤系抗生物質に対する薬物有害反応の全体的な発生率は約3％で、ペニシリンとほぼ同じです。^[3]そのため、スルホンアミドを含む薬剤は慎重に処方されます。

スルホンアミド薬は、全身的に使用できる初めての広範囲に効果のある抗菌剤であり、医学における抗生物質革命への道を開いた。

細菌において、抗菌性スルホンアミドは、葉酸合成に関与する酵素であるジヒドロプテロイン酸合成酵素（DHPS）の競合阻害剤として作用する。そのため、スルホンアミドは細菌静止作用があり、細菌の成長と増殖を阻害するが、細菌を殺すことはない。細菌とは対照的に、人間は食物を通じて葉酸（ビタミンB9 _{）を摂取する。} ^[4]

スルホンアミドは、アレルギーや咳の治療に使用されるほか、抗真菌作用や抗マラリア作用もあります。この成分は、抗菌剤ではない他の薬剤にも含まれており、チアジド系 利尿薬（ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、インダパミドなど）、ループ利尿薬（フロセミド、ブメタニド、トルセミドなど）、アセタゾラミド、スルホニル尿素薬（グリピジド、グリブリドなど）、一部のCOX-2 阻害剤（セレコキシブなど）などがあります。

スルファサラジンは抗生物質として使用されるほか、炎症性腸疾患の治療にも使用されます。^[5]

スルホンアミド薬は、全身的に使用された最初の広範囲に有効な抗菌剤であり、医学における抗生物質革命への道を開いた。最初のスルホンアミドは、プロントジルという商標名で、プロドラッグだった。プロントジルの実験は、当時ドイツの巨大化学企業IGファルベンの一部門であったバイエルAGの研究所で1932年に始まりました。バイエルのチームは、細菌や寄生虫に優先的に結合できるコールタール染料が、体内の有害な生物を攻撃するために使用できると考えました。何百もの染料についての何年もの無駄な試行錯誤の後、医師/研究者のゲルハルト・ドーマク^{[6]率いるチーム（IGファルベンの幹部}ハインリッヒ・ヘルラインの総指揮下で作業）は、ついに有効な染料を見つけました。バイエルの化学者ヨーゼフ・クララーが合成した赤い染料で、マウスの細菌感染を阻止する顕著な効果がありました。^[7]この画期的な発見についての最初の公式発表は、クララーと彼の研究パートナーであるフリッツ・ミーチュによって薬の特許が取得されてから2年以上経った1935年まで公表されませんでした。^[要出典]

バイエル社が新薬に名付けたプロントジルは、体内のさまざまな細菌感染症を効果的に治療できることが初めて発見された薬だった。血液感染症、産褥熱、丹毒など、連鎖球菌による感染症に対しては強力な予防効果があり、他の球菌による感染症にはそれほど効果はなかった。しかし、試験管内ではまったく効果がなく、生きた動物にのみ抗菌作用を発揮した。後に、パスツール研究所のエルネスト・フルノー率いるフランスの研究チーム、ダニエル・ボベット^[8]、フェデリコ・ニッティ、ジャック・トレフエル、テレーズ・トレフエルにより、この薬が体内で2つの部分に代謝され、不活性な染料部分からスルファニルアミドと呼ばれるより小さく無色の活性化合物が放出されることが発見された^[9]。この発見は「バイオアクティベーション」の概念を確立するのに役立ち、ドイツ企業の莫大な利益の夢を打ち砕いた。活性分子であるスルファニルアミド（またはサルファ）は1906年に初めて合成され、染料製造業界で広く使用されていました。その特許はその後失効し、この薬は誰でも入手できるようになりました。^[10]

その結果、サルファ剤が大流行した。^[11] 1930年代後半の数年間、何百もの製造業者がさまざまな種類のサルファ剤を製造した。このことと検査要件の欠如により、 1937年秋には不老不死薬スルファニルアミドの惨事が発生し、少なくとも100人がジエチレングリコール中毒になった。これをきっかけに、1938年に米国で連邦食品・医薬品・化粧品法が可決された。ペニシリンが登場する前の数年間に利用可能になった最初で唯一の効果的な広域スペクトル抗生物質として、サルファ剤の大量使用は第二次世界大戦の初期まで続いた。^{[12]それらは、}フランクリン・デラノ・ルーズベルト・ジュニア（米国大統領フランクリン・デラノ・ルーズベルトの息子）やウィンストン・チャーチルを含む数万人の患者の命を救ったとされている。^{[13] [14]}サルファ剤は、戦争中、創傷感染を防ぐ上で中心的な役割を果たした。アメリカ兵にはサルファ剤の錠剤と粉末が入った救急箱が支給され、開いた傷口にそれを振りかけるように指示された。^[15]

スルファニルアミド化合物は、プロトン化された形態でより活性である。この薬剤は溶解度が非常に低く、最初の pKa が_約10 であるため、腎臓で結晶化することがある。 ^{[説明が必要]}これは非常に苦痛を伴う経験であるため、患者は大量の水と一緒に薬を服用するように指示される。新しい類似化合物は、pKa が約 5～6 と低いため [引用が必要]、この合併症を防ぎ、_可溶性形態^のままである可​​能性が高くなる。

スルファニルアミド構造を含む分子は、発見以来何千種類も作られ（ある報告によると、1945 年までに 5,400 種類以上）、より有効で毒性の少ない改良された製剤が生み出されました。サルファ剤は、ニキビや尿路感染症などの症状に今でも広く使用されており、他の抗生物質に耐性のある細菌による感染症の治療にも新たな関心が寄せられています。^{[引用が必要]}

スルホンアミドは、スルホニルクロリドとアンモニアまたはアミンとの反応によって製造される。特定のスルホンアミド（スルファジアジンまたはスルファメトキサゾール）は、ジヒドロ葉酸還元酵素に作用するトリメトプリムという薬剤と混合されることがある。2013年現在、アイルランド共和国はスルホンアミドの世界最大の輸出国であり、総輸出量の約32％を占めている。^{[16][アップデート]}

スルホンアミドは、尿路障害、造血障害、ポルフィリン症、過敏症反応など、さまざまな副作用を引き起こす可能性があります。大量に使用すると、強いアレルギー反応を引き起こす可能性があります。これらのうち最も深刻なものは重篤な皮膚副作用（SCAR）に分類され、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症（ライエル症候群としても知られています）、DRESS症候群、それほど深刻ではないSCAR反応である急性全身性発疹性膿疱症が含まれます。これらのSCARのいずれかが、特定のスルホンアミドによって引き起こされる可能性があります。^[3]

一般人口の約3％は、スルホンアミド系抗菌薬による治療を受けた場合に副作用を経験します。注目すべきは、HIV患者の有病率が約60％とはるかに高いことです。^[17]

過敏症反応は非抗生物質スルホンアミドではそれほど一般的ではなく、議論の余地はあるものの、入手可能な証拠によると、スルホンアミド系抗生物質に過敏症のある人は非抗生物質に対する過敏症反応のリスクが高くないことが示唆されている。^[18]スルホンアミド系抗生物質に対するアレルギー反応の重要な成分は、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルファジアジン、抗レトロウイルス薬のアンプレナビルおよびホサムプレナビルに含まれるN4のアリールアミン基である。他のスルホンアミド薬にはこのアリールアミン基が含まれておらず、入手可能な証拠によると、アリールアミンスルホンアミドにアレルギーのある患者はアリールアミン基のないスルホンアミドに交差反応を起こさず、したがって非アリールアミンスルホンアミドを安全に服用できる可能性がある。 [ ^{19]そのため、「スルホンアミドアレルギー」や「サルファアレルギー」という用語は誤解を招くものであり、特定の薬剤（例：「}コトリモキサゾールアレルギー」）への言及に置き換えるべきだと主張されている。^[20]

スルホンアミド抗生物質の化学構造の 2 つの領域が、このクラスに関連する過敏症反応に関係していると考えられます。

• 1 つ目は N1 複素環であり、I 型過敏症反応を引き起こします。
• 2 番目は N4 アミノ窒素であり、立体特異的なプロセスで、直接的な細胞毒性または免疫反応を引き起こす反応性代謝物を形成します。

非抗生物質スルホンアミドにはこれら両方の構造が欠けている。^[21]

サルファ剤に対する過敏症反応の最も一般的な症状は発疹とじんましんである。しかし、サルファ剤に対する過敏症には、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、無顆粒球症、溶血性貧血、血小板減少症、劇症肝壊死、急性膵炎など、生命を脅かす症状もいくつかある。^[22]

• ジヒドロプテロイン酸合成酵素
• エリクサースルファニルアミド
• ヘルムート・クラインゾルゲ(1920–2001) ドイツの医師
• パバ
• 抗生物質のタイムライン

• スルホンアミドの一覧
• カナダにおける結核との闘いの歴史（化学療法）
• 1939年ノーベル生理学・医学賞受賞スピーチ
• 第二次世界大戦の医学の歴史
• 「サルファ剤の5つの医学的奇跡」。ポピュラーサイエンス、1942年6月、73～78ページ。
• 抗生物質の歴史