簡略化された分子入力ラインエントリシステム

簡易分子入力ライン エントリ システム( SMILES ) は、短いASCII文字列を使用して化学種の構造を記述するためのライン表記形式の仕様です。SMILES 文字列は、ほとんどの分子エディタでインポートして、分子の 2 次元図または3 次元モデルに変換できます。

オリジナルの SMILES 仕様は 1980 年代に開始されました。それ以来、修正と拡張が行われてきました。2007 年には、オープン ソース化学コミュニティで OpenSMILES と呼ばれるオープン スタンダードが開発されました。

オリジナルの SMILES 仕様は、1980 年代にダルースの USEPA 中部生態学部門研究所のDavid Weiningerによって開始されました。 ^{[1] [2] [3] [4]}初期の開発に貢献した「作業を支援してくれた Gilman Veith と Rose Russo (USEPA)、Albert Leo とCorwin Hansch ( Pomona College )、システムのプログラミングを支援してくれた Arthur Weininger (Pomona、Daylight CIS) と Jeremy Scofield (Cedar River Software、ワシントン州レントン)」に感謝します。^[5]環境保護庁は、 SMILESを開発するための最初のプロジェクトに資金を提供しました。^{[6] [7]}

その後、Daylight Chemical Information Systems をはじめとする他の企業によって修正や拡張が行われてきました。2007 年には、Blue Obeliskオープンソース化学コミュニティによって「OpenSMILES」と呼ばれるオープン スタンダードが開発されました。その他の「線形」表記法には、 Wiswesser Line Notation (WLN)、ROSDAL、SLN (Tripos Inc)などがあります。

2006 年 7 月、IUPAC は数式表現の標準としてInChI を導入しました。SMILES は一般に、InChI よりも人間が読みやすいという利点があると考えられています。また、広範な理論的裏付け (グラフ理論など) を備えた幅広いソフトウェア サポート基盤も備えています。

SMILES という用語は、分子構造をエンコードするための行表記法を指し、特定のインスタンスは厳密には SMILES 文字列と呼ばれます。ただし、SMILES という用語は、単一の SMILES 文字列と複数の SMILES 文字列の両方を指す場合にもよく使用されます。正確な意味は通常、文脈から明らかです。「標準」および「異性体」という用語は、SMILES に適用すると混乱を招く可能性があります。これらの用語は、SMILES 文字列の異なる属性を表すものであり、相互に排他的ではありません。

通常、1 つの分子に対して、同等に有効な SMILES 文字列を複数記述できます。たとえば、、CCOおよびOCCはすべて、エタノールC(O)Cの構造を指定します。特定の分子に対して同じ SMILES 文字列を生成するアルゴリズムが開発されています。これらのアルゴリズムは、多くの可能な文字列の中から 1 つだけを選択します。この SMILES は、生成に使用される正規化アルゴリズムに依存しますが、構造ごとに一意であり、正規 SMILES と呼ばれます。これらのアルゴリズムは、最初に SMILES を分子構造の内部表現に変換します。次に、アルゴリズムがその構造を調べて、一意の SMILES 文字列を生成します。正規 SMILES を生成するためのさまざまなアルゴリズムが開発されており、Daylight Chemical Information Systems、OpenEye Scientific Software、MEDIT、Chemical Computing Group、MolSoft LLC、およびChemistry Development Kitによるアルゴリズムが含まれます。正規 SMILES の一般的な用途は、データベース内の分子のインデックス作成と一意性の確保です。

CANGEN ^[2]アルゴリズムを説明した元の論文では、分子を表すグラフに対して一意のSMILES文字列を生成すると主張していましたが、このアルゴリズムはいくつかの単純なケース（例：クネアン、1,2-ジシクロプロピルエタン）では失敗し、グラフを標準的に表現するための正しい方法とは見なすことができません。^[8] 現在、商用ソフトウェア間で体系的に比較して、これらのパッケージにそのような欠陥が存在するかどうかをテストする方法はありません。

SMILES 表記法では、四面体中心の配置と二重結合形状を指定できます。これらは、接続性だけでは指定できない構造上の特徴であるため、この情報をエンコードする SMILES は異性体 SMILES と呼ばれます。これらの規則の注目すべき特徴は、キラリティーの部分的な指定を厳密に行えることです。異性体 SMILES という用語は、異性体が指定されている SMILES にも適用されます。

グラフベースの計算手順の観点から言えば、SMILES は、化学グラフの深さ優先 ツリートラバーサルで遭遇したシンボルノードを印刷することによって取得される文字列です。化学グラフは、最初に水素原子を除去するためにトリミングされ、サイクルが破壊されてスパニングツリーに変換されます。サイクルが破壊された場所には、接続されたノードを示す数値サフィックスラベルが含まれます。括弧は、ツリーの分岐点を示すために使用されます。

結果の SMILES フォームは選択内容によって異なります。

• サイクルを打破するために選ばれた債券の
• 深さ優先探索に使用された開始原子の
• ブランチが見つかったときにリストされる順序。

形式言語理論の観点から見ると、SMILESは単語です。SMILESは文脈自由パーサーで解析可能です。この表現は、類似の分子は類似の特性を持つという化学情報科学の主要原理に基づいて、生化学的特性（毒性や生分解性を含む）の予測に使用されてきました。予測モデルは、統語的パターン認識アプローチ（分子距離の定義を含む）^[9]と、統計的パターン認識に基づくより堅牢なスキームを実装しました。^[10]

原子は、金のように、角括弧で囲んだ化学元素の標準略語で表されます。次のような原子の場合は、一般的に括弧を省略できます。 [Au]

1. B、C、N、O、P、S、F、Cl、Br、またはIの「有機サブセット」に属し、
2. 正式な告訴はなく、
3. SMILES原子価モデルで示される水素原子の数（通常は通常の原子価だが、NとPの場合は3または5、Sの場合は2、4、または6）を持ち、
4. 通常の同位体であり、
5. キラル中心ではありません。

その他のすべての元素は括弧で囲み、電荷と水素を明示的に示さなければなりません。たとえば、水Oの SMILES はまたはと表記されます[OH2]。水素は別の原子として表記することもでき、水は と表記することもできます[H]O[H]。

H括弧が使用される場合、括弧内の原子が1つ以上の水素と結合している場合は記号が追加され、水素原子の数が1より大きい場合はその数が続き、その後に+正電荷の場合は符号、-負電荷の場合は が続きます。たとえば[NH4+]、アンモニウム（NH⁺
₄）。電荷が複数ある場合は、通常は数字で表記されますが、イオンの電荷の数だけ符号を繰り返すこともできます。たとえば、チタン(IV) Ti ⁴⁺の場合は、[Ti+4]または と表記されます。したがって、水酸化物アニオン( OH ⁻ ) は、ヒドロニウムカチオン ( H ₃ O ⁺ ) は、コバルト(III)カチオン(Co ³⁺ ) はまたはで表されます。 [Ti++++]  [OH-][OH3+][Co+3][Co+++]

結合は記号の 1 つを使用して表されます. - = # $ : / \。

脂肪族原子間の結合は、特に指定がない限り単結合であるとみなされ、SMILES 文字列の隣接関係によって暗示されます。単結合は と表記される場合もありますが、-通常は省略されます。たとえば、エタノールC-C-Oの SMILES は、CC-Oまたはと表記されますC-COが、通常は と表記されますCCO。

二重結合、三重結合、四重結合は=、それぞれ、、、#の記号で表され$、SMILES O=C=O(二酸化炭素CO ₂ )、C#N(シアン化水素HCN)、[Ga+]$[As-](ガリウムヒ素) で示されます。

結合のもう 1 つの種類は「非結合」で、 で示され.、2 つの部分が結合していないことを示します。たとえば、塩化ナトリウム水溶液[Na+].[Cl-]は、解離を示すために と記述されます。

芳香族の「1.5」結合は で示される場合があります:。以下の § 芳香族性を参照してください。

/二重結合に隣接する単結合は、立体化学配置を示すためにまたはを使用して表すことができます\。以下の § 立体化学を参照してください。

環構造は、各環を任意のポイントで切断して（選択によっては、他の選択よりも読みやすい SMILES になる場合もあります）、非環式構造を作成し、隣接していない原子間の接続性を示す数値の環閉包ラベルを追加することによって記述されます。

たとえば、シクロヘキサンとジオキサンはC1CCCCC1それぞれ、およびと表記されますO1CCOCC1。2 番目の環の場合、ラベルは 2 になります。たとえば、デカリン(デカヒドロナフタレン) は、 と表記されますC1CCCC2C1CCCC2。

SMILES では、環番号を特定の順序で使用する必要はなく、環番号 0 も許可されていますが、これはめったに使用されません。また、最初の環が閉じた後に環番号を再利用することも許可されていますが、これにより式が読みにくくなることがよくあります。たとえば、ビシクロヘキシルは通常 と表記されますC1CCCCC1C2CCCCC2が、 と表記されることもありますC0CCCCC0C0CCCCC0。

1 つの原子の後に複数の数字が続く場合は、複数の閉環結合があることを示します。たとえば、デカリンの別の SMILES 表記は でC1CCCC2CCCCC12、最後の炭素は閉環結合 1 と 2 の両方に関与しています。2 桁の環番号が必要な場合は、ラベルの前に が付きます%。C%12環 12 の単一の閉環結合も同様です。

数字のどちらか一方または両方に結合タイプを先行させて、閉環結合のタイプを示すことができます。たとえば、シクロプロペンは通常 と書きますが、二重結合が閉環結合として選択された場合は、、またはC1=CC1と書きます。(最初の形式が推奨されます。) は 、明示的に矛盾する閉環結合のタイプを指定しているため、不正です。 C=1CC1C1CC=1C=1CC=1C=1CC-1

閉環結合は多重結合を表すために使用できません。たとえば、はエチレンのC1C1有効な代替ではありません。ただし、非結合で使用することはできます。 はプロパン(より一般的には と表記されます)の奇妙ですが有効な代替表記法です。 C=CC1.C2.C12CCC

結合基に隣接する環切断点を選択すると、分岐を回避してより単純な SMILES 形式を作成できます。たとえば、シクロヘキサン-1,2-ジオールは、最も単純に と記述されますOC1CCCCC1O。異なる環切断位置を選択すると、括弧で囲んで記述する必要がある分岐構造が生成されます。

ベンゼンなどの芳香族環は、次の 3 つの形式のいずれかで表記されます。

1. ケクレ形式では、単結合と二重結合が交互に現れ、例えばC1=CC=CC=C1、
2. 芳香族結合記号:、例えばC:1:C:C:C:C:C1、または
3. 最も一般的な方法は、構成要素である B、C、N、O、P、S 原子をそれぞれ小文字のb、c、n、、で表記することです。ops

後者の場合、2つの芳香族原子間の結合は（明示的に示されていない場合は）芳香族結合であると想定されます。したがって、ベンゼン、ピリジン、フランはそれぞれSMILES c1ccccc1、n1ccccc1およびで表すことができますo1cccc1。

ピロールに見られるように、水素に結合した芳香族窒素はと表す必要があります[nH]。したがって、イミダゾールは SMILES 表記法では と表されますn1c[nH]cc1。

芳香族原子が互いに単結合している場合、例えばビフェニルの場合、単結合を明示的に示さなければなりません: c1ccccc1-c2ccccc2。これは、単結合記号が必要な数少ないケースの 1 つです-。(実際、ほとんどの SMILES ソフトウェアは、2 つの環の間の結合は芳香族ではあり得ないことを正しく推測できるため、非標準形式 を受け入れますc1ccccc1c2ccccc2。)

標準的な SMILES を生成するための Daylight アルゴリズムと OpenEye アルゴリズムは、芳香族性の扱いが異なります。

分岐は、プロピオン酸CCC(=O)Oの場合は、フルオロホルムの場合は のように括弧で表されます。括弧内の最初の原子と括弧で囲まれた基の後の最初の原子は、両方とも同じ分岐点原子に結合しています。結合記号は括弧内に記述する必要があり、括弧の外側 (例: ) は無効です。 FC(F)FCCC=(O)O

置換環は、3-シアノアニソール異性体と 4-シアノアニソール異性体をエンコードする SMILES COc(c1)cccc1C#N(図を参照) とCOc(cc1)ccc1C#N(図を参照) で示されるように、環内の分岐点を使用して記述できます。置換環をこのように SMILES で記述すると、人間にとってより読みやすくなります。

分岐は任意の順序で記述できます。たとえば、ブロモクロロジフルオロメタンはFC(Br)(Cl)F、、、、などと記述できます。一般に、SMILES 形式はBrC(F)(F)Cl、C(F)(Cl)(F)Br単純な分岐が最初に来て、最後の括弧なしの部分が最も複雑になると読みやすくなります。このような並べ替えに関する唯一の注意点は次のとおりです。

• リング番号が再利用される場合、それらは SMILES 文字列内の出現順序に従ってペアリングされます。正しいペアリングを維持するには、いくつかの調整が必要になる場合があります。
• 立体化学が指定されている場合は、調整を行う必要があります。以下の § 立体化学を参照してください。

括弧を必要としない分岐の唯一の形式は、閉環結合です。SMILES フラグメントはC1Nと同等でC(1)N、どちらも とCの間の結合を示しますN。分岐点に隣接する閉環結合を選択すると、必要な括弧の数を減らすことができます。たとえば、トルエンは通常 または と表記されCc1ccccc1、またはc1ccccc1Cと表記される場合に必要な括弧を回避できます。 c1cc(C)ccc1c1cc(ccc1)C

SMILES では立体異性体の指定は許可されますが、必須ではありません。

二重結合の周りの配置は、文字 と を使用して指定され/、\二重結合に隣接する方向性のある単結合を示します。たとえば、F/C=C/F(描写を参照) は、トランス-1,2-ジフルオロエチレンの 1 つの表現であり、フッ素原子は二重結合の反対側にあります (図を参照)。一方、 (描写を参照) は、シスF/C=C\F-1,2-ジフルオロエチレンの 1 つの表現であり、フッ素は二重結合の同じ側にあります。

結合方向記号は常に少なくとも 2 つのグループで構成され、最初の 1 つは任意です。つまり、 はF\C=C\Fと同じですF/C=C/F。単結合と二重結合が交互に存在する場合、グループは 2 より大きくなり、中央の方向記号は 2 つの二重結合に隣接します。たとえば、(2,4)-ヘキサジエンの一般的な形式は と書きますC/C=C/C=C/C。

より複雑な例として、ベータカロチンは、単結合と二重結合が交互に並んだ非常に長い骨格を持ち、 と書くことができますCC1CCC/C(C)=C1/C=C/C(C)=C/C=C/C(C)=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C2=C(C)/CCCC2(C)C。

四面体炭素の配置は、@またはで指定されます@@。SMILES 形式で、左から右に現れる順序で 4 つの結合を考えてみましょう。最初の結合の観点から中心の炭素に向かって見ると、他の 3 つは時計回りまたは反時計回りです。これらのケースは、それぞれ および で示されます@@(記号自体が反時計回りの螺旋である @ため)。@

たとえば、アミノ酸の アラニンを考えてみましょう。その SMILES 形式の 1 つは でNC(C)C(=O)O、より完全には と表記されますN[CH](C)C(=O)O。より一般的なエナンチオマーであるL-アラニンはと表記されます(図を参照)。窒素-炭素結合から見ると、水素 ( )、メチル ( )、カルボキシレート ( ) 基は時計回りに表示されます。D- アラニンは と表記されます(図を参照)。 N[C@@H](C)C(=O)OHCC(=O)ON[C@H](C)C(=O)O

SMILES で分岐が指定される順序は通常は重要ではありませんが、この場合は重要です。2 つのグループを交換するには、キラリティー インジケーターを逆にする必要があります。分岐が逆になってアラニンが と記述される場合NC(C(=O)O)C、構成も逆になり、L -アラニンは と記述されますN[C@H](C(=O)O)C(図を参照)。他の記述方法としてはC[C@H](N)C(=O)O、OC(=O)[C@@H](N)C、 などがありますOC(=O)[C@H](C)N。

通常、4 つの結合のうち最初のものは炭素原子の左側に現れますが、 のように SMILES がキラル炭素から始まって記述される場合、C(C)(N)C(=O)O4 つすべてが右側になりますが、最初に現れる結合 ([CH]この場合は結合) が次の 3 つを順序付けるための基準として使用されます。L -アラニンは と記述されることもあります[C@@H](C)(N)C(=O)O。

SMILES 仕様には、三方両錐分子構造@などのより複雑なキラル中心の周りの立体化学を示す記号の詳細が含まれています。

同位体は、原子記号の前に同位体質量の整数に等しい数字を付けて指定されます。1 つの原子が炭素 14であるベンゼンはと表記され、重クロロホルムは と表記されます。 [14c]1ccccc1[2H]C(Cl)(Cl)Cl

9環以上の分子の例として、インド洋の半索動物であるセファロディスクス・ギルクリスティから単離された、実験式C ₅₄ H ₇₄ N ₂ O ₁₀のステロイド性13環ピラジンであるセファロスタチン-1 ^[ 12]を考えてみましょう。

図の一番左のメチル基から始めます。

CC(C)(O1)C[C@@H](O)[C@@]1(O2)[C@@H](C)[C@@H]3CC=C4[C@]3(C2)C(=O)C[C@H]5[C@H]4CC[C@@H](C6)[C@]5(C)Cc(n7)c6nc(C[C@@]89(C))c7C[C@@H]8CC[C@@H]%10[C@@H]9C[C@@H](O)[C@@]%11(C)C%10=C[C@H](O%12)[C@]%11(O)[C@H](C)[C@]%12(O%13)[C@H](O)C[C@@]%13(C)CO

%9 の上の環閉環ラベルのインデックスの前に表示されます。上記の § 環を参照してください。

SMILES 表記法については、Daylight Chemical Information Systems が提供する SMILES 理論マニュアルで詳しく説明されており、数多くの実例が紹介されています。Daylight の描画ユーティリティは、ユーザーが独自の SMILES の例を確認する手段を提供するため、貴重な教育ツールとなります。

SMARTS は分子のサブ構造パターンを指定するための線表記法です。SMILES と同じ記号を多く使用しますが、ワイルドカードの原子と結合も指定できます。ワイルドカードは、化学データベース検索のサブ構造クエリを定義するために使用できます。よくある誤解の 1 つは、SMARTS ベースのサブ構造検索には SMILES と SMARTS の文字列のマッチングが含まれるというものです。実際には、SMILES と SMARTS の文字列は両方とも、まず内部グラフ表現に変換され、サブグラフ 同型性が検索されます。

SMIRKS は、「反応 SMILES」のスーパーセットであり、「反応 SMARTS」のサブセットであり、反応変換を指定するための行表記法です。反応拡張の一般的な構文はREACTANT>AGENT>PRODUCT(スペースなし) です。ここで、フィールドは空白のままにするか、ドット ( .) で区切られた複数の分子で埋めることができます。その他の説明は基本言語に依存します。原子は、マッピングのために番号 (例 ) で識別することもできます ( ^[13][C:1]、たとえば )。^[14]

SMILESは離散的な分子構造に対応しています。しかし、多くの物質は高分子であり、それらは大きすぎる（そしてしばしば確率的）ため、SMILESを便利に生成することはできません。BigSMILESはSMILESの拡張であり、高分子の効率的な表現システムを提供することを目指しています。^[15]

SMILESは、構造図生成（SDG）アルゴリズムを使用して2次元表現に戻すことができます。^[16]この変換は時々あいまいになります。3次元表現への変換は、エネルギー最小化アプローチによって実現されます。ダウンロード可能でウェブベースの変換ユーティリティが多数あります。

• SMILES 任意ターゲット指定(SMARTS)、サブ構造クエリの指定のための SMILES の拡張
• SYBYL ライン表記、別のライン表記
• 国際化学識別子（InChI）、IUPACの SMILES の代替
• 分子クエリ言語、物理化学的値や距離などの数値特性も扱えるクエリ言語
• 化学開発キット、2Dレイアウトおよび変換ソフトウェア
• OpenBabel、JOELib、OELib（変換）