堅牢性（進化）

変異耐性（変異許容度とも呼ばれる）は、変異にもかかわらず生物の表現型が一定に保たれる程度を表す。^{[ 9 ]}変異を誘発し、同じ表現型、機能、または適応度を保持する変異体の割合を測定することにより、いくつかのゲノム^{[ 10 ] [ 11 ]}および個々の遺伝子^{[ 12 ]}について、耐性を経験的に測定することができる。より一般的には、耐性は、変異の適応度効果の分布（つまり、変異体のさまざまな適応度の頻度）における中立帯に対応する。これまでに調査されたタンパク質は、約66%の変異耐性（つまり、変異の3分の2が中立）を示している。^{[ 13 ]}

逆に、生物の変異耐性は測定によって大きく異なります。たとえば、C. elegansの点変異の 95% 以上は検出可能な影響がなく^{[ 14 ]} 、 E. coliの単一遺伝子ノックアウトの 90% でさえ致死的ではありません。^{[ 15 ]}しかし、ウイルスは変異の 20～40% しか許容しないため、変異に対してはるかに敏感です。^{[ 10 ]}

分子レベルでの生物学的プロセスは本質的に確率的です。^{[ 16 ]}これらは、分子の物理化学的特性に基づいて発生する確率的イベントの組み合わせから生じます。たとえば、遺伝子発現は本質的にノイズがあります。これは、まったく同じ制御状態にある 2 つの細胞が異なるmRNA含有量を示すことを意味します。^{[ 17 ] [ 18 ]}細胞集団レベルでの mRNA 含有量の対数正規分布^{[ 19 ]}は、遺伝子発現制御の多段階の性質に中心極限定理を適用することから直接導かれます。^{[ 20 ]}

環境が変化すると、ある条件への完全な適応は、別の条件への適応を犠牲にする可能性がある。したがって、生物にかかる全体的な選択圧は、すべての環境における選択圧の平均を、その環境で過ごした時間の割合で重み付けしたものである。そのため、環境が変化すると、生物が表現型や適応度にほとんど変化なく幅広い条件下で機能できるような環境耐性が選択される可能性がある（生物学）。一部の生物は、温度、水の利用可能性、塩分濃度、または食物の利用可能性の大きな変化に耐えるための適応を示す。特に植物は、環境が変化しても移動できないため、環境耐性を達成するためのさまざまなメカニズムを示す。同様に、これはタンパク質においても、幅広い溶媒、イオン濃度、または温度に対する耐性として見られる。

ゲノムの堅牢性を提供するメカニズムは数多く存在する。例えば、遺伝的冗長性は、マルチコピー遺伝子のいずれかのコピーにおける突然変異の影響を軽減する。^{[ 21 ]}パラログ重複遺伝子は、遺伝子レベルの冗長性を生み出すことがよく知られている。新たな証拠は、機能的類似性により、選択的スプライシングアイソフォームも冗長性を示すことができ、それが再帰的にパラログと組み合わされることを示唆している。^{[ 22 ]}さらに、代謝経路を通るフラックスは通常、いくつかのステップによってのみ制限されるため、多くの酵素の機能の変化は適応度にほとんど影響を与えない。^{[ 23 ] [ 24 ]}同様に、代謝ネットワークは、多くの重要な代謝産物を生成するための複数の代替経路を持っている。^{[ 25 ]}

タンパク質の変異耐性は、遺伝暗号の構造とタンパク質の構造的堅牢性という 2 つの主要な特徴の産物です。^{[ 26 ] [ 27 ]}タンパク質は、多くの配列が非常に類似した構造フォールドに折り畳まれるため、変異に対して耐性があります。^{[ 28 ]}タンパク質は、折り畳まれていない状態や誤って折り畳まれた状態よりもエネルギーが低い (折り畳みの ΔΔG) ため、限られた数の天然コンフォメーションのアンサンブルをとります。^{[ 29 ] [ 30 ]}これは、分散した内部ネットワークの協調的相互作用 (疎水性、極性、共有結合) によって達成されます。^{[ 31 ]}タンパク質の構造的堅牢性は、機能を損なうほど十分に破壊的な単一の変異が少ないことによって生じます。タンパク質はまた、部分的に折り畳まれたタンパク質が結合して大きな繰り返し不溶性のタンパク質線維や塊を形成する可能性があるため、凝集を避けるように進化してきました。^{[ 32 ] [ 33 ]}タンパク質は、構造中の凝集しやすいβ シートモチーフの露出を減らすために、負の設計特性を示すという証拠があります。 ^{[ 34 ]}さらに、遺伝暗号自体が最適化され、ほとんどの点突然変異が類似のアミノ酸（保守的）につながる可能性がある という証拠もある。^{[ 35 ] [ 36 ]}これらの要因が合わさって、中立およびほぼ中立の突然変異の割合が高い突然変異の適応度効果の分布が生まれる。 ^{[ 12 ]}

胚発生中、完全に機能する器官を生じさせるためには、遺伝子発現を時間的にも空間的にも厳密に制御する必要がある。したがって、発生中の生物は、遺伝子発現の確率性から生じるランダムな摂動に対処しなければならない。^{[ 37 ]}左右相称動物では、エンハンサーの冗長性によって遺伝子発現の堅牢性を実現できる。これは、同じ制御ロジック（つまり、同じ転写因子セットの結合部位を示す）をコードする複数のエンハンサーの制御下にある遺伝子の発現の場合に起こる。ショウジョウバエでは、このような冗長なエンハンサーはシャドウエンハンサーと呼ばれることが多い。^{[ 38 ]}

さらに、遺伝子発現のタイミングが表現型の結果にとって重要な発生的状況では、適切な遺伝子発現を適切なタイミングで保証するための多様なメカニズムが存在する。^{[ 37 ]}ポイズドプロモーターは、R​​NAポリメラーゼII結合を示し、迅速な誘導の準備ができている転写的に不活性なプロモーターである。^{[ 39 ]}さらに、すべての転写因子が凝縮したヘテロクロマチン内の標的部位に結合できるわけではないため、先駆的転写因子（ ZldやFoxAなど）がクロマチンを開き、遺伝子発現を迅速に誘導できる他の転写因子の結合を可能にする必要がある。開いた不活性エンハンサーはポイズドエンハンサーと呼ばれる。^{[ 40 ]}

細胞競合は、ショウジョウバエで最初に記述された現象です^{[ 41 ]。}野生型背景のモザイク状のMinute変異細胞（リボソームタンパク質に影響）は排除されます。この現象は、マウスの初期胚でも発生し、高レベルのMycを発現する細胞が、低レベルのMycを発現する隣接細胞を積極的に殺します。その結果、均一に高レベルのMycが発現します。^{[ 42 ] [ 43 ]}

フランス国旗モデルで説明されているようなパターン形成メカニズムは、多くのレベル（モルフォゲンの生成と拡散の確率性、受容体の生成、シグナル伝達カスケードの確率性など）で摂動を受ける可能性があります。したがって、パターン形成は本質的にノイズを含んでいます。細胞が位置情報を正確に測定することを確実にするためには、このノイズと遺伝的摂動に対する頑健性が必要です。ゼブラフィッシュの神経管と前後方向のパターン形成の研究では、ノイズのあるシグナル伝達が不完全な細胞分化につながり、その後、誤った位置にある細胞の分化転換、移動、または細胞死によって修正されることが示されています。^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]}

さらに、シグナル伝達経路の構造（またはトポロジー）は、遺伝的摂動に対する頑健性において重要な役割を果たすことが実証されている。^{[ 47 ]}自己増強分解は、システム生物学における頑健性の例として長らく知られている。^{[ 48 ]}同様に、多くの種における背腹パターン形成の頑健性は、 BMPシグナル伝達に関与するバランスのとれたシャトル分解メカニズムから生じる。^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]}

自然選択は、頑健性に対して直接的または間接的に選択することができる。突然変異率が高く、個体群サイズが大きい場合、頑健性の低い変異体の生存する突然変異体の子孫が少なくなるため、個体群は中立ネットワークのより密に接続された領域に移動すると予測される。 ^{[ 55 ]}この方法で突然変異の頑健性を直接的に高めるように選択が作用する条件は制限されており、したがって、このような選択は、個体群サイズが大きく突然変異率が高い少数のウイルス^{[ 56 ]}と微生物^{[ 57 ]}に限定されると考えられている。このような出現した頑健性は、シトクロムP450 ^{[ 58 ]}とβ-ラクタマーゼ^{[ 59 ]}の実験的進化で観察されている。逆に、突然変異の頑健性は、環境摂動に対する頑健性に対する自然選択の副産物として進化する可能性がある。^{[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]}

突然変異に対する頑健性は、単一の遺伝子型における異なる遺伝的表現型の突然変異のアクセス性を低下させ、遺伝的に多様な集団内の選択的差異を減少させるため、進化可能性に負の影響を与えると考えられてきた。しかし、直感に反して、表現型の突然変異に対する頑健性は、より長い期間で見ると、遺伝的表現型の適応の速度を実際に増加させる可能性があるという仮説が立てられている。^{[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}

無性生殖集団における頑健性が進化可能性を促進するメカニズムに関する仮説の一つは、適応度中立な遺伝子型の連結ネットワークが突然変異の頑健性をもたらし、それが短期間では新たな遺伝可能な表現型へのアクセスを減少させる一方で、長期間では中立突然変異と遺伝的浮動によって集団が遺伝子型空間内のより大きな中立ネットワークに広がるというものである。^{[ 69 ]}この遺伝的多様性により、集団は中立ネットワークの異なる地点から到達可能な、より多くの異なる遺伝可能な表現型に突然変異的にアクセスできるようになる。^{[ 65 ] [ 66 ] [ 68 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]}ただし、このメカニズムは単一の遺伝子座に依存する表現型に限定される可能性があり、多遺伝子形質の場合、無性生殖集団における遺伝的多様性は進化可能性を大きく増加させない。^{[ 74 ]}

タンパク質の場合、堅牢性は折り畳みの自由エネルギーの過剰という形で進化可能性を促進します。^{[ 75 ]}ほとんどの突然変異は安定性を低下させるため、折り畳みの自由エネルギーの過剰は、活性に有益であるがそうでなければタンパク質を不安定化させる突然変異を許容することを可能にします。

有性生殖集団では、頑健性によって進化の可能性の高い隠れた遺伝的変異が蓄積される。^{[ 76 ] [ 77 ]}

頑健性が可逆的である場合、進化可能性は高くなる可能性があり、進化容量により、ほとんどの状況での高い頑健性とストレス時の低い頑健性との間の切り替えが可能になります。^{[ 78 ]}

正常な細胞状態を維持する保護的な堅牢性とは対照的に、最近の研究^{[ 22 ]}が指摘しているように、がん細胞では、変異に対する堅牢性が、非常に高い変異負荷を生き延びるために再利用される可能性がある。