ニュートラルネットワーク（進化）

ニュートラルネットワークは、同等の機能または適応度を持つ点突然変異によってすべて関連付けられた遺伝子の集合です。^{[1]各ノードは遺伝子配列を表し、各線は2つの配列を接続する突然変異を表します。ニュートラルネットワークは、}適応度ランドスケープ内の高くて平坦なプラトーと考えることができます。中立進化の過程で、遺伝子はニュートラルネットワーク内をランダムに移動し、配列空間の領域を横断することができ、それが堅牢性と進化可能性に影響を与える可能性があります。

タンパク質は変異に対して堅牢であるため、適応度ランドスケープには中立ネットワークが存在する。これにより、中立変異によってリンクされた同等の機能を持つ遺伝子の拡張ネットワークが形成される。^{[2] [3]}タンパク質が変異に耐性なのは、多くの配列が非常に類似した構造フォールドに折り畳まれるためである。^[4]タンパク質は、限られた天然の立体配座の集合体を採用する。これは、それらの立体配座異性体が、折り畳まれていない状態や誤って折り畳まれた状態よりもエネルギーが低いためである（折り畳みの ΔΔG）。^{[5] [6]}これは、分散した内部の協調的相互作用（疎水性、極性、共有結合）ネットワークによって達成される。 ^[7]タンパク質の構造堅牢性は、機能を損なうほどの破壊力を持つ単一の変異がほとんどないことから生じる。タンパク質は凝集を避けるようにも進化してきた^[8]ため、部分的に折り畳まれたタンパク質は結合して、大きくて反復する不溶性のタンパク質原繊維や塊を形成できる。^{[9] [10]さらに、}遺伝コード自体が最適化されており、ほとんどの点突然変異が類似したアミノ酸につながる可能性があるという 証拠もあります（保守的）。^{[11] [12]これらの要因が組み合わさって、中立およびほぼ中立の突然変異の割合が高い突然変異の}適応度効果の分布が形成されます。^[13]

ニュートラルネットワークは、同等の機能を持つ配列空間内の配列のサブセットであり、適応度ランドスケープ内で広く平坦なプラトーを形成します。したがって、中立進化は、 1つの配列ノードセットからニュートラルネットワークを介して別の配列ノードクラスターに拡散する集団として視覚化できます。進化の大部分は中立であると考えられているため、^{[14] [15]}遺伝子変化の大部分は拡張的な中立ネットワークを通る動きです。

配列に中立的な近傍配列が多いほど、突然変異に対してより堅牢になります。突然変異によって、その配列が単純に中立的に同等の機能を持つ配列に変換される可能性が高くなるためです。^{[1]実際、中立ネットワーク内の異なる配列の中立的な近傍配列の数に大きな差がある場合、集団はこれらの堅牢な配列に向かって進化すると予測されます。これは、周中立性と呼ばれることもあり、}適応度地形の崖から集団が遠ざかる動きを表します。^[16]

^{これらのプロセスは、in silicoモデル[17]}に加えて、シトクロムP450 ^[18]とβ-ラクタマーゼ^[19]の実験的進化によって確認され始めている。

遺伝的浮動と選択の相互作用に対する関心は、1930年代にシフトバランス理論が、状況によっては遺伝的浮動が後の適応進化を促進する可能性があると提唱して以来、存在し続けている。^[20]この理論の詳細は大きく信用を失ったが、^{[21]遺伝的浮動が潜在的な変異を生み出し、それが現在の機能には中立であっても、新しい機能（}進化可能性）の選択に影響を与える可能性があるという可能性に注目が集まった。^[22]

定義上、中立ネットワーク内のすべての遺伝子は同等の機能を持っていますが、いくつかの遺伝子は新しい機能への適応進化の出発点となり得る乱交的な活動を示す可能性があります。 ^{[23] [24]}シーケンス空間に関しては、現在の理論では、2つの異なる活動の中立ネットワークが重なり合う場合、中立的に進化する集団は、2番目の活動にアクセスできる最初の活動の中立ネットワークの領域に拡散する可能性があると予測されています。^[25]これは、活動間の距離が中立的に進化する集団がカバーできる距離よりも短い場合にのみ当てはまります。2つのネットワークの相互浸透の程度によって、乱交的な活動の潜在的な変異がシーケンス空間でどれほど一般的であるかが決まります。^[26]

中立突然変異がおそらく広範囲に及んでいたという事実は、1965年にフリーズと吉田によって提唱された。 ^{[27]その後、} 木村資生は1968年に中立進化の理論を結晶化し^[28]、キングとジュークスは独立して同様の理論を提唱した（1969年）。^[29] 木村は、集団内のヌクレオチド置換率（すなわち、ゲノム内で1つの塩基対の置換が発生する平均時間）を計算し、それが約1.8年であることを見出した。ハルデンの式によれば、このような高い率はどの哺乳類集団でも許容されないであろう。したがって彼は、哺乳類ではDNAの中立（またはほぼ中立）ヌクレオチド置換変異が 優勢に違いないと結論付けた。彼は、そのような突然変異が配偶子あたり年間およそ0～5件の割合で発生していると計算した。

後年、RNAをDNAの前駆分子とする新しいパラダイムが生まれました。原始分子原理は1968年にクリックによって提唱され、^[30]現在ではRNAワールド仮説として知られる仮説につながりました。^[31] DNAは主に完全に塩基対を形成した二重らせん構造ですが、生物学的RNAは一本鎖で複雑な塩基対形成相互作用を示すことがよくあります。これは、リボース糖に余分なヒドロキシル基が存在することで生じる水素結合形成能力の増大によるものです。

1970年代に、スタインとM.ウォーターマンはRNA二次構造の組合せ論の基礎を築きました。^[32] ウォーターマンはRNA二次構造とそれに関連する特性の最初のグラフ理論的記述を与え 、それを使って効率的な最小自由エネルギー（MFE）折り畳みアルゴリズムを生み出しました。^[33] RNA二次構造は、ワトソン・クリック塩基対が上半平面で交差しない弧として表されたN個のラベル付き頂点上の図として見ることができます。したがって、二次構造は、暗黙の塩基対制約と互換性のある多くの配列を持つ足場です。その後、スミスとウォーターマンは、ローカル配列アライメントを実行するアルゴリズムを開発しました。^[34] RNA二次構造の別の予測アルゴリズムはヌシノフによって与えられました。^[35]ヌシノフのアルゴリズムは、2文字のアルファベット上の折り畳み問題を平面グラフ最適化問題として記述しました。ここで、最大化される量は、配列文字列内の一致数です。

1980年になると、Howellらは配列のすべての折り畳みの生成関数を計算しました^[36]。一方、D. Sankoff (1985)は有限配列のアラインメント、RNA二次構造（折り畳み）の予測、系統樹上の原始配列の再構築のためのアルゴリズムを説明しました。^[37]その後、WatermanとTemple (1986)は一般的なRNA二次構造を予測するための多項式時間 ダイナミックプログラミング（DP）アルゴリズムを作成しました。 ^[38]一方、1990年には、John McCaskillがRNA二次構造の完全な平衡分配関数を計算するための多項式時間DPアルゴリズムを発表しました。^[39]これにより、RNA折り畳みの計算は、配列を特定の3D構造にマッピングするものから、配列を構造の重み付けされた全体のアンサンブルにマッピングするものへと変わり、折り畳みを介して配列に依存するRNAの適応度が平滑化され、より中立的なネットが容易になりました。

M. Zukerは、 Nussinovら^[35]、SmithとWaterman ^[34]、およびStudnickaら^[41 ]の研究に基づいて 、MFE RNA二次構造^[40]を計算するためのアルゴリズムを実装しました。その後、L. Hofacker（et al.、1994）^[42]は、 MFEフォールディングとパーティション関数および塩基対形成確率の計算を統合したソフトウェアパッケージである Vienna RNAパッケージを発表しました。

ピーター・シュスターとW・フォンタナ（1994）は、焦点を配列から構造へのマップ（遺伝子型-表現型）に移しました。彼らは逆フォールディングアルゴリズムを使用して、同じ構造を共有するRNA配列が配列空間にランダムに分布しているという計算上の証拠を作成しました。彼らは、ランダムな配列からわずか数回の突然変異によって共通の構造に到達できることを観察しました。この2つの事実から、彼らは、配列空間が同じ構造に折りたたまれる最も近い隣接突然変異体の中立ネットワークによって浸透しているようだという結論に至りました。^[43]

1997 年、C. レイディス スタドラーとシュスターは、 R​​NA二次構造の中立ネットワークの研究とモデル化のための数学的基礎を築きました。ランダム グラフ モデルを使用して、構成空間におけるランダム サブグラフの接続性に閾値が存在することを証明しました。この閾値は、中立近傍の割合 λ によってパラメーター化されます。彼らは、中立最近傍の割合が閾値 λ* を超えると、ネットワークが接続され、シーケンス空間に浸透することを示しました。この閾値を下回ると、ネットワークは最大の巨大なコンポーネントといくつかの小さなコンポーネントに分割されます。この分析の主要な結果は、中立ネットワークの密度と接続性の閾値関数、およびシュスターの形状空間の推測に関するものでした。^{[43] [44] [45]}

• 分子進化の中立理論
• RNAワールド
• 核酸の二次構造