抗不整脈薬

抗不整脈薬
薬物クラス
一般的な抗不整脈薬であるアミオダロンの骨格式。
クラス識別子
同義語	抗不整脈薬、不整脈治療薬
使用	不整脈、心房細動、心室頻拍など
ATCコード	C01B
生物学的標的	心臓イオンチャネル
臨床データ
ドラッグス.com	薬物クラス
外部リンク
メッシュ	D000889
法的地位
ウィキデータ内

抗不整脈薬は、不整脈治療薬としても知られ、心房細動、上室性頻脈、心室性頻脈などの異常に速いリズム (頻脈)を抑制するために使用される薬剤の一種です。

抗不整脈薬を分類する試みは数多く行われてきました。抗不整脈薬の多くは複数の作用機序を持つため、分類は不正確です。

心筋細胞には、伝導系と作業心筋という 2 種類の一般的な活動電位があります。活動電位は 5 つのフェーズに分けられ、図に示されています。電圧の急激な上昇 ("0") はナトリウム イオンの流入に対応し、2 つの低下 (それぞれ "1" と "3") はナトリウム チャネルの不活性化とカリウム イオンの再分極流出に対応します。特徴的なプラトー ("2") は、電圧感受性カルシウム チャネルの開放によって生じます。各フェーズは異なるチャネルを使用するため、これらのフェーズを以下で説明する最も一般的な分類システム (Vaughan Williams) と比較すると便利です。

ヴォーン・ウィリアムズ分類^{[1]は1970年に}マイルス・ヴォーン・ウィリアムズによって導入されました。^[2]

ヴォーン・ウィリアムズはオックスフォード大学ハートフォード・カレッジの薬理学講師でした。彼の教え子の一人であるブラマ・N・シン[ ^{3]は分類システムの開発に貢献しました。そのため、このシステムは}シン・ヴォーン・ウィリアムズ分類と呼ばれることもあります。

抗不整脈薬のヴォーン・ウィリアムズ分類における 5 つの主なクラスは次のとおりです。

• クラス I薬剤はナトリウム(Na ⁺ ) チャネルを妨害します。
• クラス II の薬剤は抗交感神経系薬剤です。このクラスの薬剤のほとんどはベータ遮断薬です。
• クラス III薬剤はカリウム(K ⁺ ) の流出に影響を及ぼします。
• クラスIVの薬剤はカルシウムチャネルとAV結節に影響を及ぼします。
• クラス V の薬剤は、他のメカニズムまたは未知のメカニズムによって作用します。

心房細動の管理に関しては、クラス I および III は医療用除細動剤としてリズム制御に使用され、クラス II および IV はレート制御剤として使用されます。

クラス I 抗不整脈薬はナトリウムチャネルに干渉します。クラス I 薬剤は、Na ⁺チャネルに及ぼす影響と心臓活動電位に及ぼす影響によって分類されます。

クラス I の薬剤は膜安定化剤と呼ばれ、「安定化」とはこれらの薬剤によってもたらされる細胞膜の興奮性の減少を指します。(また、プロプラノロールなどのいくつかのクラス II の薬剤にも膜安定化効果があることは注目に値します。)

クラスIの薬剤は、活動電位の長さに対する影響に基づいて3つのグループ（Ia、Ib、Ic）に分類されます。^{[10] [11]}

• クラスIaの薬物は活動電位を延長する（右シフト）
• クラスIbの薬物は活動電位を短縮する（左シフト）
• クラスIcの薬剤は活動電位に大きな影響を与えない（シフトなし）

クラス II 薬剤は、従来のベータ遮断薬です。β 1アドレナリン受容体におけるカテコールアミンの効果を遮断することで、心臓の交感神経活動を低下させ、細胞内 cAMP レベルを低下させて Ca ^{2+流入を減少させます。}_これらの薬剤は、特に上室性頻拍の治療に有効です。AV結節を介した伝導を減少させます。

クラス II 薬剤には、アテノロール、エスモロール、プロプラノロール、メトプロロールが含まれます。

クラスIIIの薬剤は主にカリウムチャネルを遮断し、それによって再分極を延長させる。^[12]これらの薬剤はナトリウムチャネルには影響を及ぼさないため、伝導速度は低下しない。活動電位持続時間と不応期の延長は、正常伝導速度の維持と相まって、再入性不整脈を予防する。（再入性調律は、不応性となった組織と相互作用する可能性が低い）。クラスIIIの薬剤は逆使用依存性を示す（その効力は心拍数が遅いほど増大し、したがって洞調律の維持を改善する）。カリウムチャネルを阻害すると、心房心室心筋細胞の再分極が遅くなる。クラスIIIの薬剤は、心電図のQT間隔を延長させる可能性があり、不整脈誘発性（多形性VTの発症との関連性が高い）の可能性がある。

クラス III の薬剤には、ブレチリウム、アミオダロン、イブチリド、ソタロール、ドフェチリド、ベルナカラント、ドロネダロンが含まれます。

クラス IV の薬剤は、ジヒドロピリジン系ではない緩徐な カルシウム チャネル遮断薬です。この薬剤は、房室結節を介した伝導を減少させ、心臓活動電位の第 2 相 (プラトー) を短縮します。この薬剤は心臓の収縮力を低下させるため、心不全には適さない場合があります。ただし、ベータ遮断薬とは対照的に、この薬剤は、アドレナリンによる心拍数と収縮力のコントロールを身体が維持できるようにします。^{[引用が必要]}

クラスIVの薬剤にはベラパミルとジルチアゼムが含まれます。

オリジナルのヴォーン・ウィリアムズ分類システムが開発されて以来、カテゴリ I から IV に明確に当てはまらない追加の薬剤が使用されてきました。そのような薬剤には次のものがあります。

• アデノシンは上室性頻拍を止めるために静脈内投与される。^[13]
• ジゴキシンは、中枢神経系への作用により、房室結節を介した電気インパルスの伝導を減少させ、迷走神経活動を増加させます。間接的な作用により、アセチルコリンの産生が増加し、房室結節の M2 受容体が刺激され、伝導速度が全体的に低下します。
• 硫酸マグネシウムは抗不整脈薬ですが、トルサード・ド・ポアント^{[15] [16]}などの非常に特殊な不整脈^[14]に対してのみ使用されます。

当初の分類体系には4つのクラスがあったが、その定義は現代の分類とは異なっていた。1970年に提案されたものは以下の通りである。^[2]

1. 膜に直接作用する薬剤: 原型はキニジンで、リグノカインが重要な例です。他の著者とは異なり、ヴォーン・ウィリアムズは主な作用を活動電位の上昇段階の遅延と説明しています。
2. 交感神経遮断薬（交感神経系の作用を阻害する薬）：例としては、ブレチリウムやアドレナリンβ受容体遮断薬などがある。これは、後者のカテゴリーに重点を置く現代の分類に似ている。
3. 活動電位を延長させる化合物：現代の分類と一致しており、主要な薬物の例はアミオダロン、外科手術の例は甲状腺摘出術である。これは、Charlierら（1968）による以前のレビューでは定義的特徴ではなかったが、^[17] Vaughan Williams（1970）によって提示された実験データによって裏付けられた。^{[2] ：461}これらの発見を示す図は、同じ年にSinghとVaughan Williamsによっても発表された。^[18]
4. ジフェニルヒダントイン（DPH）に似た作用を持つ薬剤：作用機序は不明だが、心臓への作用は間接的に脳に作用するためであると考える研究者もいる。^{[19]この薬剤は抗てんかん薬}フェニトインとしてよく知られている。

「シチリアの賭け」として知られる別のアプローチは、基礎となるメカニズムにさらに大きなアプローチを置いた。^{[20] [21] [22]}

この分類法は、薬物を1つの軸ではなく2つの軸で表し、表形式で提示する。Y軸には、各薬物がほぼシン・ヴォーン・ウィリアムズ順にリストされている。X軸には、各薬物のチャネル、受容体、ポンプ、臨床効果がリストされ、結果がグリッドにリストされている。したがって、薬物をカテゴリに集約していないという点で、これは真の分類法ではない。^[23]

最近の出版物（2018 年）では、完全に近代化された薬物分類が発表されました。^[24]これは、元の Vaughan Williams フレームワークのシンプルさを維持しながら、その後の筋形質膜、筋小胞体、細胞質の生体分子の発見を捉えています。その結果、承認済みおよび潜在的な抗不整脈薬を網羅する、拡張された実用的な分類が生まれました。これは、心臓不整脈の理解と臨床管理に役立ち、将来の治療法の開発を促進します。この分類では、薬理学的標的の範囲を考慮することから始め、これらを特定の細胞電気生理学的効果まで追跡します。元の Vaughan Williams クラス I から IV を保持しながら拡張し、それぞれ Na+ 電流成分、自律神経シグナル伝達、K ⁺チャネル亜種、および Ca ²⁺恒常性に関連する分子標的に対する作用をカバーしています。現在、次のような追加の標的を組み込んだ新しいクラスが導入されています。

• クラス0: 自動性に関与するイオンチャネル
• クラス V: 機械的に敏感なイオンチャネル
• クラス VI: 電気緊張性細胞結合を制御するコネキシン
• クラス VII: 構造リモデリングに影響を与える長期的なシグナル伝達プロセスの基礎となる分子。

また、複数の薬剤ターゲット/作用と不整脈誘発性の有害な影響も考慮されます。この新しいスキームは、開発中の新薬の開発にもさらに役立つでしょう。ここでその仕組みを説明します。

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