胎児性横紋筋肉腫

胎児性横紋筋肉腫（EMRS ）は、結合組織の癌のまれな組織学的形態であり、間葉系由来細胞（横紋筋芽細胞）は​​胎児の原始的な発達中の骨格筋に似ています。これは小児に発生する最も一般的な軟部肉腫です。^[1]胎児性横紋筋肉腫は、PAX融合陰性または融合陰性横紋筋肉腫としても知られています。これは、このサブタイプの腫瘍がPAX3 - FOXO1融合癌遺伝子（または胞巣型横紋筋肉腫に見られる他のPAX融合）を欠いていることで統一されているためです。^{[2] [3]}融合状態は、DNA再編成によって2つの異なる遺伝子が結合して形成される融合遺伝子の有無を指します。これらのタイプの腫瘍は、「発達中の胎児の骨格筋と驚くほど似ているため」胎児性横紋筋肉腫に分類されます。^[4]

胎児性横紋筋肉腫は、横紋筋肉腫の2つの主要なサブタイプのうち、より一般的なタイプです。ERMSは横紋筋肉腫の60%から70%を占め、もう1つは胞巣型横紋筋肉腫（ARMS）で、 PAX融合陽性または融合陽性横紋筋肉腫としても知られています。 ^{[3] [5]} ERMSは0歳から5歳の小児に最も多く見られますが、ERMSは人生のどの段階でも発症する可能性があります。^[6]胎児性横紋筋肉腫は、ブドウ状細胞、紡錘細胞、およびその他特定不能（NOS）の3つのサブカテゴリにさらに分類できます。^[7]横紋筋肉腫のこれら2つのサブタイプ、ERMSとARMSは、異なる遺伝子変異経路によっても引き起こされます。^[8]

ホーン・エンターライン分類では、形態学的特徴に基づいて横紋筋肉腫を胎児型、胞状型、ブドウ状型、多形型の4つのサブタイプに分類しています。[ ^{9]しかし、分子遺伝学の最近の進歩により、これらの形態学的差異に寄与する遺伝的要因とエピジェネティック要因がより詳細に検討されるようになりました。 [9]}その結果、世界保健機関は現在、分子遺伝学と形態学の両方を考慮して、横紋筋肉腫を胎児型、胞状型、紡錘細胞型/硬化型、多形型の4つのサブタイプに分類しています。^[9]

2013年の研究では、胎児性横紋筋肉腫と胞巣型横紋筋肉腫を比較したところ、ERMS腫瘍の方が変異率が高いことがわかった。^[10]この研究では、全ゲノムシークエンシングを使用して16個のRMS腫瘍のDNAをシークエンシングし、RAS経路の変異は中リスクおよび高リスクの胎児性横紋筋肉腫とより関連している傾向があることを発見した。^[10]さらに、胎児性横紋筋肉腫は女性よりも男性に多く見られ、発生率は1.4:1である。^[10]

胎児性横紋筋肉腫は、ヘマトキシリンとエオシンによる組織学的染色後の細胞の特徴的な顕微鏡的外観から、「小型円形青色細胞腫瘍」^{[1]として非公式に分類されています。組織学的には、胎児性横紋筋肉腫は、円形細胞と紡錘細胞成分を含む緩い細胞と密な細胞が交互に現れるのが一般的です。 [11] [9]}この不均一な構造は、さまざまな胎児の発達段階における横紋筋に似ています。 ^[12]

胎児性横紋筋肉腫は、全身の軟部組織に発生する可能性がありますが、一般的には「頭頸部または生殖器または泌尿器」に発生します。^{[5] [13]} ERMSのブドウ状変異体は、胆管、膀胱、膣などの粘膜で覆われた臓器に発生します。^[9]この変異体の語源は「ブドウの房」に由来し、ブドウのような塊の肉眼的な外観を指します。^[9]

RMSは女性に比べて男性に多く発症します。^{[14] [15]}胎児性横紋筋肉腫は幼児に最も多く見られますが、思春期に2度目のピークを迎えるとの報告もあります。^{[14] [16]}

軟部肉腫の最も一般的な形態であるRMSは、米国では20歳未満の100万人あたり約4.5人に影響を及ぼしています。^[16] 1975年から2005年までの米国では、白人や黒人の子供と比較して、ネイティブインディアン/アラスカ先住民/アジア人/太平洋諸島民の子供の横紋筋肉腫の発症率が低く、5年生存率が良好でした。ただし、ネイティブインディアン/アラスカ先住民/アジア人/太平洋諸島民は、研究対象となった全人口のわずか6.5％を占めるにすぎません。^[15]

ヨーロッパにおけるRMSの発生率は米国と同程度であるが、アジアの一部地域では発生率が米国の半分である。^[16]

胎児性横紋筋肉腫は、コピー数の変化とRAS経路の変異によって生じます。^[17] ERMSに関連するゲノムパターンには、8番、2番、11番、12番、13番、20番染色体の増加と、10番と15番染色体の喪失が含まれます。もう1つの一般的なゲノム変化は、11番染色体の短腕である染色体11pのヘテロ接合性の喪失です。 ^[9] ERMSを引き起こす可能性のある特定の遺伝子変異には、p53の喪失、RAS経路の活性化、MYOD1の変異などがあると考えられています。^[8]融合陰性グループの患者は、融合陽性グループの患者とは異なる遺伝子変異プロファイルを示しました。^[18]

融合陰性集団に焦点を当てると、融合陰性腫瘍の大部分はRASアイソフォーム変異によって引き起こされることが示された。^[18] ERMSの約50％はRAS変異に関連しており、NRAS変異は青年期の症例でより一般的であり、HRASおよびKRAS変異は乳児症例の70％で発生する。^{[9]胎児性横紋筋肉腫は、一般的に}RASファミリーのプロトオンコゲンの変異によって引き起こされ、転写因子ミオジェニンの発現を阻害して筋系統の進行を防ぎ、腫瘍の成長を促進することが現在知られている強力なシグナルを生成する。 [ ^19]抗癌剤トラメチニブによるこのシグナル伝達経路の阻害は、胎児性横紋筋肉腫の動物モデルにおいて、この分化阻害を克服し、腫瘍の進行を減らすことが最近示された。^[19]

TP53変異などの腫瘍抑制遺伝子変異は、変異の約13％に見られ、MYOD1変異は変異の約3％に見られました。 ^[18]腫瘍抑制遺伝子は、細胞が損傷または不規則な細胞周期成長パターンを感知すると、細胞周期を停止してプログラム細胞死として知られるアポトーシスを開始するように細胞に信号を送ります。 ^[4] ERMS症例の約10％にはTP53の機能喪失変異が含まれており、その結果、核が正常よりも大きく暗い色で識別できる、細胞分化の不良である退形成が発生します。 ^[9] 600人以上のRMS患者を対象とした国際的な研究では、融合状態に関係なく、退形成の症例で最悪の結果が示されました。^[9]

ゴーリン症候群、神経線維腫症 1 型、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、リー・フラウメニ症候群、ヌーナン症候群、コステロ症候群、DICER1 症候群などの遺伝性疾患は、胎児性横紋筋肉腫になりやすいことが示されています。^{[17] [9]}胎児性横紋筋肉腫に関連する危険因子には、喫煙、実親の高齢、X 線被爆、母親の薬物使用などがあります。^{[15]注目すべきことに、ヌーナン症候群、コステロ症候群、神経線維腫症 1 型の発症は、} RAS細胞シグナル伝達経路の変異に関連する RASopathies です。 ^[9]遺伝的に受け継がれた変異によって引き起こされる ERMS は、自然発生的に獲得した ERMS と形態学的に区別できません。^[9]

横紋筋肉腫は、形態学的検査や筋形成マーカーを含む検査によって確認できる、胎児の筋形成または骨格筋形成の存在によって診断されます。 ^{[17] [20]} 免疫組織化学検査では、タンパク質発現を使用して増殖の融合状態を判断し、融合陰性の横紋筋肉腫と融合陽性の横紋筋肉腫を区別します。^[21]近年、組織学分類よりも分子分類を使用するように移行しています。これは、組織学だけでは横紋筋肉腫の融合タイプを予測できないためです。^[22]横紋筋肉腫の診断を確定し、サブタイプを特定するには、分子遺伝学的検査の実施と、遺伝子型の結果を臨床症状と照合することが必要です。^[9]

融合状態は、筋分化を示す特定のタンパク質、または免疫マーカーの発現によって判定されるが、診断に使用される特定のアッセイパネルは腫瘍の形態に依存する。^{[21] [20]}これらの免疫マーカーには、デスミン、筋特異的アクチン、ミオジェニン、およびMyoD1が含まれ、最後の2つは筋分化に関与する転写因子である。^[9]胎児性横紋筋肉腫は、PAX3-FOXO1またはPAX7-FOXO1遺伝子融合の欠如によって分類できるが、胞巣型横紋筋肉腫の約20％も融合陰性であると判定される。^[23]ただし、これらの「融合陰性」ARMSは、主に高密度形態の胎児性横紋筋肉腫の誤分類である可能性があることが示唆されている。^[9]世界保健機関は、「融合陰性」ARMSを「ERMSの原始的形態」とみなすことを推奨しています。^[9]いずれの場合も、「融合陰性」胞巣状横紋筋肉腫は胎児性横紋筋肉腫と同様の臨床症状と転​​帰を示すため、横紋筋肉腫のリスク分類、予後、治療強度は、組織学的分類ではなく融合状態によって決定されるようになりました。^{[23] [9]}

身体検査の後、成人患者におけるRMSの正式な診断には、影響を受けた領域を評価し、腫瘍を描写することができるコンピュータ断層撮影（CT）スキャンが必要である。 ^{[22]小児の場合、医師は若年集団の放射線被曝を制限するために}磁気共鳴画像（MRI）を選択する場合がある。^[22]横紋筋肉腫と診断された人の大多数において、半数以上は10歳未満で診断されている。^[15]

横紋筋肉腫の予後はここ数十年で大きく改善し、診断後5年間生存する人は70%を超えています。^[24]放射線治療と手術の併用により、放射線治療も化学療法も受けなかった患者と比較して死亡率が大幅に低下しました。^[25]胎児性横紋筋肉腫は一般に胞巣型横紋筋肉腫よりも予後良好とされており、5年生存率はそれぞれ82%と53%です。^{[26] [17]これは、} ARMSのPAX3-FOXO1またはPAX7-FOXO1遺伝子融合に起因する、より攻撃的で転移しやすい性質によるものと考えられます。 ^{[27]ただし、} MYOD1遺伝子にまれなLeu122Arg変異を持つ胎児性横紋筋肉腫患者の中には、予後が非常に悪い人もいます。^{[28] 2つの異なる研究では、} MYOD1変異を持つ被験者は誰も生き残れなかった。^[29]  この変異による腫瘍は一般的に頭頸部領域に現れ、変異したタンパク質ががん遺伝子のように作用する。^[29]

ERMSの遺伝子プロファイルと臨床結果を関連付ける研究は多くありません。しかし、「国際コンソーシアムからの報告」^[18]では、著者らは小児腫瘍グループ（COG）と欧州小児軟部肉腫研究グループ（EpSSG）の患者データを分析し、臨床結果と遺伝子変異の関係を特定して分析することを目指しました。^[18]この研究は、分析に十分なデータがある641人の患者を対象としました。^[18]

これまでの研究とは対照的に、この研究の結果は、RASアイソフォーム変異を持つことが必ずしも病気の進行不良につながるわけではないことを示唆している。^[18]しかし、見られるRASアイソフォーム変異と人生の段階の間にはパターンが見られ、乳児ではHRASアイソフォーム、幼児ではKRASアイソフォーム、思春期ではNRASアイソフォームが見られた。^[18]この臨床研究では、TP53変異と臨床結果の相関関係に関するこれまでの研究と同様の結果も見られた。TP53変異は、病気の進行と臨床結果の悪化につながる傾向があった。^[18] MYOD1変異はERMSのわずかな割合を占めるが、これらの変異は予後が悪いと見られており、この特定の変異の臨床状態をどのように治療するかを理解するために、より多くの研究を行う必要がある。^[18]

腫瘍の位置は重要な役割を果たしており、髄膜傍領域、後腹膜、骨盤、外陰部、子宮、膣、または体幹領域に位置するRMSは一般に予後が悪い。^[30]髄膜傍RMSの解剖学的位置により、手術で腫瘍全体を完全に切除することが困難になり、腫瘍の再発につながる可能性がある。^[31]さらに、5cmを超える腫瘍、転移の存在、またはリンパ節の状態が陽性であることを示す画像診断は、予後が悪いことを示唆している可能性がある。^[30]より遠隔転移のある人、つまり原発部位から離れた遠隔部位に転移した腫瘍を持つ人は、局所的な腫瘍のみを持つ人と比較して死亡率が高くなります。^[25]

1988年から2016年の間に横紋筋肉腫と診断された0～19歳の青年464人を対象とした2020年の症例研究では、5～9歳で診断された子供の予後が最も良好であった。^[25]対照的に、1歳未満の乳児の結果は最も悪く、これは投与された化学療法と放射線療法の用量が低いことと、免疫システムが未熟であることに関連している可能性がある。^[25]

胎児性横紋筋肉腫の治療には、化学療法、手術、および/または放射線療法からなる併用療法が使用されます。^[32]個々の患者に最適な治療計画を立てるために、治療は多くの場合、個人の病気のステージ、腫瘍の大きさ、病気の進行、手術による切除、診断時の年齢、および腫瘍の部位に基づいたリスク層別化（低リスク、中リスク、高リスク）に基づいています。^[33]米国では、ビンクリスチン、アクチノマイシンD、およびシクロホスファミドの組み合わせが、横紋筋肉腫の治療に使用される化学療法薬であることがよくあります。^[32]対照的に、欧州のレジメンでは、ビンクリスチン、アクチノマイシンD、およびイホスファミドが使用されます。 [32]米国と欧州のレジメンを並べて研究したところ、2つのレジメンは有効性の点で同等でした。^{[32]放射線}療法は、引き続き横紋筋肉腫治療の不可欠な要素です。しかし、長期的な安全性と治療に関連する合併症は依然として懸念事項である。^[34]放射線治療の進歩には、腫瘍の3次元画像を作成する3次元原体放射線治療（3D-CRT）の使用が含まれており、これにより医療従事者は正常組織への放射線被ばくを制限しながら患者ごとの放射線量を決定できる。^[22]多視野最適化（MFP）などの技術により、陽子線をより正確に分布させることができる。^[22]

• ほとんどの人にとって、第一選択の治療は手術または腫瘍の切除です。手術では、原発腫瘍と癌細胞に感染している可能性のある組織をすべて切除します。^[35]腫瘍の切除は、まだ転移していない癌ではより好ましい傾向があります。^[35]腫瘍を切除できない場合は、代わりに放射線と化学療法を組み合わせて癌を治療することができます。^[36]大多数の人の場合、手術では癌の痕跡をすべて除去することはできず、残っている癌を根絶するためのさらなる治療として化学療法/放射線療法が必要になります。^[36]
• 米国では化学療法は、ビンクリスチン、アクチノマイシンD、シクロホスファミドからなるVACという略称の投薬レジメンとして実施されています。^[36]化学療法は、残っている癌細胞をすべて殺し、癌細胞の将来の成長を阻止する働きをします。^[36]化学療法の長期的な影響に関する安全性の懸念は依然として残っています。VACレジメンの副作用には、吐き気、嘔吐、肝臓障害、免疫系の抑制などがあります。^[36]化学療法の期間と投与量は、多くの場合、患者の癌のステージ、腫瘍の場所、年齢に基づいて個別に決定されます。
• 放射線療法は、癌細胞を殺すために高線量の放射線を利用します。^[36]ほとんどの人は体外放射線療法を受けます。これは体外の機械から放射線を照射するものです。^[35]放射線治療の回数は、患者の病気の進行度に応じて決まります。放射線療法の副作用には、疲労感、皮膚の炎症、胃腸の問題などがあります。^[35]

局所性横紋筋肉腫の患者では、腫瘍を除去するために主に手術と放射線療法が行われます。局所性横紋筋肉腫は通常、現在の標準治療と生存結果で成功裏に治療できます。^[34]

転移性横紋筋肉腫の患者では、併用療法では骨髄や肺などの特定の部位を治療することができません。^[32]転移性横紋筋肉腫の治療法は過去30年間変わっておらず、高リスク横紋筋肉腫の患者の5年生存率は40％未満のままです。^[37]全生存率では、転移性横紋筋肉腫は21％のままであるのに対し、再発性横紋筋肉腫は30％のままです。^[32]転移性横紋筋肉腫の174人の青年を対象としたヨーロッパの研究では、高用量化学療法と標準化学療法を比較したところ、5年全生存率に統計的な差は見られませんでした。^[23]実際、高用量化学療法を受けた患者は骨髄抑制や末梢神経障害などの有害事象が増加したため、後に用量を減らす必要がありました。^[23]より治療抵抗性の強い横紋筋肉腫患者では、より良い生存率の獲得や毒性および治療抵抗性の低減を目的として、臨床試験におけるより標的を絞った治療法や免疫療​​法が注目されている。^[37]