コステロ症候群

コステロ症候群
その他の名前	顔面皮膚骨格症候群
コステロ症候群は常染色体優性遺伝します。
専門	医学遺伝学

コステロ症候群は、顔面皮膚骨格症候群またはFCS症候群とも呼ばれ、体の多くの部分に影響を及ぼすまれな遺伝性疾患です。発達の遅れや知的障害、特徴的な顔の特徴、異常に柔軟な関節、特に手足の余分な皮膚のたるみが特徴です。^{[1] ：571} 心臓の異常は一般的であり、非常に速い心拍（頻脈）、構造的心臓欠陥、心筋の過成長（肥大型心筋症）が含まれます。コステロ症候群の乳児は出生時には大きい場合がありますが、他の子供よりも成長が遅く、授乳が困難です。後年、この状態の人は比較的身長が低く、成長ホルモンのレベルが低下する人が多くいます。これはRASopathyです。^[要出典]

コステロ症候群遺伝子変異体の特定の変異を持つ人は、幼少期から、特定の癌性および非癌性腫瘍を発症するリスクが高くなります。この病気で最もよく見られる非癌性腫瘍は、乳頭腫と呼ばれる小さな腫瘍です。通常は鼻と口の周囲に発生します。コステロ症候群に関連する癌性腫瘍で最も多いのは、横紋筋肉腫と呼ばれる軟部組織腫瘍です。この疾患の小児および青年では、発達中の神経細胞に発生する腫瘍(神経芽細胞腫) や膀胱癌の一種(移行上皮癌) など、他の癌も報告されています。

コステロ症候群は、1977年にニュージーランドの小児科医ジャック・コステロによって発見されました。^{[2] [3]} 彼は、1977年にオーストラリア小児科ジャーナル第13巻第2号でこの症候群を初めて報告しました。^[4]

この病気は、発達の遅れや知的障害、皮膚のたるみ（特に手足に顕著）、異常に柔軟な関節、大きな口とふっくらとした唇などの特徴的な顔立ちが特徴です。その他、心臓の異常も見られます。この病気で生まれた乳児は、出生時には大きいかもしれませんが、他の子供よりも成長が遅く、授乳が困難です。この病気の人は、後年、比較的身長が低く、成長ホルモンのレベルが低下する人が多くいます。

コステロ症候群は、 11番染色体上のHRAS遺伝子の少なくとも5つの異なる変異のいずれかによって引き起こされます。この遺伝子は、細胞の成長と分裂を制御するのに役立つタンパク質H-Rasを生成するための指示を提供します。コステロ症候群を引き起こす変異は、恒久的に活性なH-Rasタンパク質の生成につながります。細胞外からの特定の信号に反応して細胞の成長を誘発する代わりに、過剰に活性化したタンパク質は細胞が絶えず成長して分裂するように指示します。この抑制されない細胞分裂は、影響を受けた人に良性および悪性の腫瘍を発症させる素因となる可能性があります。HRASの変異がコステロ症候群の他の特徴を引き起こす方法は不明ですが、多くの兆候と症状は細胞の過剰増殖と異常な細胞分裂から生じている可能性があります。^[要出典]

HRAS は、健康な人の体細胞変異が癌の原因となる可能性のある原癌遺伝子です。コステロ症候群の子供は通常、体のすべての細胞にHRASの変異がありますが、 HRAS変異によって部分的に引き起こされた腫瘍を持つ健康な人の場合、腫瘍内にのみ変異したHRASがあります。癌腫瘍の変異の検査は、子供のコステロ症候群の検査にも使用できます。^{[引用が必要]}

コステロ症候群は常染色体優性遺伝で、変異した遺伝子のコピーが 1 つあればこの疾患を引き起こすのに十分です。ほとんどの症例は新しい突然変異によって生じ、家族にこの疾患の病歴がない人に発生します。この疾患はまれで、2007 年 4 月 20 日現在、世界中で 200 ～ 300 件の症例が報告されています。^{[引用が必要]}

コステロ症候群は、類似した症状があるため、医師がすぐに臨床診断を下すのは難しい場合があります。医師はまず、子供の身長、頭の大きさ、出生体重を評価します。^{[引用が必要]}

全ゲノムおよびエクソーム次世代 DNA 検査は、コステロ症候群の主な診断ツールです。^{[引用が必要]}

2005 年のアメリカ人類遺伝学会で、フランシス コリンズはプロジェリアに罹患した子供のために考案した治療法について発表しました。コリンズは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI) が H-Ras に及ぼす影響について説明しました。コリンズの発表後、コステロ症候群家族ネットワークのメンバーは、コステロ症候群の子供を助ける FTI の可能性について話し合いました。2007 年の第 1 回国際コステロ症候群研究シンポジウムで発表したマーク キエランは、FTI がコステロ症候群の子供を助ける可能性があることに同意しました。キエランは、コステロの支持者たちと、FTI を使用したプロジェリア臨床試験の確立と実施で学んだことを話し合い、彼らが次のステップを検討できるようにしました。^{[引用が必要]}

H-Ras に影響を及ぼす別の薬はロバスタチンで、神経線維腫症 I 型の治療薬として計画されています。これが主流のニュースで報道されたとき、コステロ症候群専門家諮問委員会はコステロ症候群での使用について質問を受けました。ロバスタチンの効果に関する研究は、2007 年のシンポジウムで研究結果を発表したアルシノ シルバと関連していました。シルバはまた、自分が研究していた薬がコステロ症候群の子供の認知能力を助けることができると信じていました。^{[引用が必要]}

コステロ症候群の子供に効果があるかもしれない3つ目の薬は、細胞核に近い経路を阻害するMEK阻害剤です。^[要出典]

スペインの研究者らは、2008年初頭にG12V変異を持つコステロマウスの開発を報告した。^[5] G12V変異はコステロ症候群の小児ではまれであり、G12Vマウスは予想どおりに腫瘍を発症しないようだが、マウスモデルの心臓に関する情報は人間にも応用できる可能性がある。

イタリアと日本の研究者らは、2008年後半に、G12V変異を持つコステロゼブラフィッシュの開発を発表しました。^[6]動物モデルの登場により、治療オプションの特定が加速する可能性があります。

HRASの遺伝子変異がコステロ症候群を引き起こすことは、2005年に初めて報告されました。^{[7]これらの変異は、その後すぐに発見された}心筋皮膚症候群を引き起こす変異とともに、遺伝学者を驚かせ、遺伝性症候群の分類方法を変えました。^[要出典]これ以前に、遺伝学者は、未知の症候群に類似した症候群を引き起こす変異を持つ遺伝子の新しい変異を探していました。^[要出典]たとえば、研究者は最も一般的なヌーナン症候群の変異であるPTPN11とその周辺を調べましたが、コステロ症候群や心筋皮膚症候群に関連するものは何も見つかりませんでした。^{[要出典]現在コステロ症候群の対立}遺伝子の1つとして特定されている最初の変異は、日本の研究者がコステロ症候群の子供のDNAを対照として、別のヌーナン遺伝子を探していたときに予期せず発見されました。

遺伝学者たちは、臨床的に兆候や症状に基づいて分類していた症候群が、今までに気づかなかった形で関連していることに気づいた。コステロ症候群、ヌーナン症候群、心筋皮膚症候群を引き起こす変異は、既知の変異を持つ遺伝子上またはその近くにあるのではなく、細胞機能によって関連しているのだ。これらを結び付ける細胞機能は、細胞外から核に情報を伝える共通のシグナル伝達経路である。この経路は、Ras-MAPキナーゼシグナル伝達経路（Ras-MAPK経路）と呼ばれている。^[8]

この記事の一部のテキストは、パブリックドメインソースであるhttp://ghr.nlm.nih.gov/condition=costellosyndromeから引用したものです。

• GeneReviews: コステロ症候群
• GeneReviews: コステロ症候群と闘うデイジー