CDKL5欠損症

CDKL5 欠損症( CDD ) は、CDKL5遺伝子の病原性変異によって引き起こされるまれな遺伝性疾患です。

CDDの症状には、乳児早期発症の難治性てんかん、筋緊張低下、発語がほとんどまたは全くない発達・知的・運動障害、皮質視覚障害などがある。^[1]患者は通常、生後数ヶ月以内に最初に発作を起こし、続いて乳児けいれんが起こり、これがてんかん発作へと進行するが、てんかん発作はほとんど治療に反応しない。^{[2] [3]}座る、立つ、歩くなどの粗大運動能力の発達が著しく遅れ、微細運動能力も制限される。^[4]罹患者の約3分の1は介助があれば歩行できるが^[2]、ほとんどのCDD患者は車椅子に頼っている。その他の特徴には、拍手、手をなめる、手を吸うなどの反復的な手の動き（常同行動）、歯ぎしり（歯ぎしり）、睡眠障害、摂食困難、便秘や胃食道逆流症などの胃腸障害などがある。一部の患者は不規則な呼吸を示す。^[4]

CDDは、遺伝子CDKL5の病的変異によって引き起こされます。この遺伝子は、正常な脳の発達と機能に不可欠なタンパク質（サイクリン依存性キナーゼ様5）を作るための指示を提供します。 ^{[4] CDKL5タンパク質は脳、主に神経細胞（}ニューロン）で広く発現しており、細胞増殖、ニューロンの移動、軸索伸展、樹状突起形成、シナプス発達 に役割を果たしています。 ^[1]遺伝パターン：CDKL5遺伝子はX染色体上にあります。しかし、既知の病的変異のほぼすべては、罹患した母親または父親から受け継がれるのではなく、新生突然変異です。CDD患者の重度の神経発達障害により、子供が生まれる可能性は極めて低いです。遺伝性のCDKL5変異の報告例が1件あります。母親は1本のX染色体にCDKL5変異を持っていましたが、高機能で軽度の認知障害しか示していませんでした。母親の変異CDKL5対立遺伝子はX不活性化が偏っており、循環リンパ芽球の20％でのみ発現していた。しかし、CDDと診断された娘は、循環リンパ芽球の50％で変異を発現していた。^[5] 女性：各細胞内のCDKL5遺伝子の2つのコピーのうちの1つの変異が疾患を引き起こす。男性：遺伝子の唯一のコピーの変異が疾患を引き起こす。^[6]

CDKL5 欠損症の臨床診断については、運動および認知の遅れ、生後 1 年以内に発症したてんかん、CDKL5 遺伝子の病原性または病原性の可能性のある変異の存在など、最低限の診断基準が確立されています。^[7]初期診断は主に臨床的疑いに基づいていますが、確定診断には遺伝子検査による確認が必要です。生後数か月以内にてんかん発作が初めて現れた場合は、CDD の診断が疑われます。鑑別診断のための初期臨床検査には、構造的または感染性病因を調べるためのMRIおよびCSF検査が含まれますが、CDKL5 は現在、より迅速かつ正確な診断のために、 DNA配列に基づく分子診断遺伝子パネルまたは乳児てんかんに広く含まれています。注: 多くの青年および若年成人は CDD である可能性がありますが、乳児時代にはそのような検査が利用できなかったため、検査を受けたことがありません。したがって、そのような個人では、CDD およびその他の遺伝子のてんかんパネルを検討する必要があります。^[8]

CDKL5欠損症にはICD-10診断コードG40.42が割り当てられている（2020年以降）。 ^[9]

抗てんかん薬（ASM）は発作の管理に使用されますが、ほとんどの場合、制御は部分的または一時的です。^[10]一般的に使用されるASMには、発作に対するバルプロ酸、クロバザム、ビガバトリン、フェルバメート、ステロイド、ラモトリギンなどがありますが、^{[11] CDDに対するASMの有効性と安全性に関する包括的なデータは限られています。点頭てんかんの治療薬には、} ACTH、プレドニゾロン、ビガバトリンなどがあります。臨床試験では、いくつかの新しいASMの有効性が裏付けられています。^[12]

2022年3月、ガナキソロン（Ztalmy）がCDD症状の治療薬として承認された最初の治療薬となった。GABA(A)受容体陽性調節薬であるこの薬は、2022年3月に米国FDAによってCDDに伴う発作の治療薬として承認された。^[13]

EMAは、CDDに伴う発作の治療にガナキソロンを使用することを2023年7月に承認した。^[14]

現在、CDD 症状の治療を目的とした他のいくつかの治療薬が第 2 相および第 3 相臨床試験中です。

消化管障害や睡眠障害を抑える薬が処方されることが多い。理学療法、作業療法、視覚療法などの治療法が推奨される。ケトン食などの特別な食事療法は発作を抑えるのに役立つと報告されているが、その効果は部分的かつ一時的であることが多い。^[15]

CDDは約10年前に発見されたため、CDD患者の長期予後は完全にはわかっていません。^{[いつ? ] [16]} CDDの自然史に関する臨床研究が必要です。CDD患者の平均余命は不明です。^[17]

CDDの発生率は、生児42,000人中約1人である^{[18] [19]。}これは、研究対象集団におけるCDKL5病原性変異の発生率の計算値と^{[20]、 CDKL5変異の頻度を、}ドラベ症候群のSCN1Aなど、関連疾患の発生率がより確固たる推定値を持つ遺伝子の頻度と比較する遺伝子検査コホートの比較研究の両方に基づいています。^{[21] [22]}

CDDは稀な疾患ですが、これまでに世界中で1,000件を超える症例が報告されており、症例の80～90%は女性です^{[4]。もともと}レット症候群の非定型変異体として分類されていたCDKL5欠損症（CDD）は、独立した疾患であり、異なる遺伝子（CDDではCDKL5、レットではMECP2）の病原性変異に起因します。FDAは適応症を受け入れ、CDDに特化した最初のピボタル試験を承認し^[23]、2019年には世界保健機関からCDDの診断用ICD-10コードG40.42が発行されました^{[24] 。}

CDD の遺伝学と分子生物学を理解することの目標は、根本的な生物学的経路を標的とした CDD の効果的な治療法を確立することです。新しい治療法には、低分子、遺伝子療法、ゲノム療法が含まれます。CDD 患者の発作をよりよくコントロールし、他の非発作症状を管理するための低分子治療薬の開発に向けて、いくつかの取り組みが進行中です。CDD に伴う発作の治療薬として最初に承認されたのはガナキソロン (Ztalmy) で、2022 年 3 月に FDA によって承認され^[25]、2023 年 7 月に EMA によって承認されました^[26]   。CDD の低分子治療薬を開発するためのその他の取り組みには、すでに実施中または完了した第 2 相および第 3 相試験、および開発の初期段階にある試験が含まれます。これらの臨床試験が成功すれば、短期的には患者と家族に大きな利益をもたらす、より優れた対症療法が実現する可能性があります。^[27] 長期的には、いくつかの独立した取り組みにより、原因となるCDKL5変異自体を標的とした、真に疾患を修飾する治療法が開発されています。これらの疾患修飾療法は、より広範でより持続的な治療効果、さらには最終的には治癒をもたらすことが期待されています。これには、AAVベースの遺伝子置換、塩基編集などのゲノム標的アプローチ、不活性X染色体再活性化に関する臨床および前臨床プログラムが公表されています。^{[28] [29]}

• 臨床試験
  • 低分子治療薬の開発
    • FDA（2022年3月）およびEMA（2023年7月）によるCDD関連発作の治療薬としてのガナキソロン（マリヌス）の承認^{[30] [31] [32]}
    • フェンフルラミン（フィンテプラ、UCB）を用いたCDDの第3相臨床試験^{[33] [34]}
    • 2017年6月29日、マリヌス・ファーマシューティカルズは、米国食品医薬品局がCDKL5欠損症の治療薬として同社の小分子ガナキソロンに希少疾病用医薬品の指定を与えたと発表しました。 ^[35]
    • 2019年11月13日、ガナキソロンはCDKL5欠損症の治療薬として欧州委員会から希少疾病用医薬品の指定も受けた^[36]
    • N-メチル-D-アスパラギン酸受容体系に影響を及ぼすと考えられる酵素を調節する新規薬剤であるソチクレスタット（Ovid）を用いたCDDの第2相臨床試験^[37]
    • カンナビジオール（エピディオレックス）を用いたCDDの非盲検第2相臨床試験^[38]
    • フェンフルラミンを用いたCDDの新たな第2相臨床試験^[23]
  • 遺伝子治療
    • ウルトラジェニクス社は、CDDに対するAAVベースの遺伝子置換療法の臨床開発プログラムを発表しました。このプログラムは現在、同社によって「前臨床」段階に分類されています。^[39]
    • アミカスは、CDDに対する自社の酵素補充療法を補完する新しいAAV（遺伝子治療）ベースの技術に関する提携を発表しました。^[23]しかし、CDDは現在アミカスによってアクティブな臨床プログラムとしてリストされていません。^[40]
    • ウルトラジェニクスとペンシルベニア大学遺伝子治療プログラムによる前臨床AAVベースの遺伝子治療プログラムに関する公開プレゼンテーションがいくつか行われています（2020年5月のアメリカ遺伝子細胞治療学会の抄録を参照：^[41]
• CDDの分子生物学は、精密治療におけるさらなる可能性を明らかにしている^[1]
  • ^{CDKL5遺伝子のナンセンス変異は、アタルレン[42]}（PTCセラピューティクス）などの化合物や、同様の次世代翻訳停止リードスルー化合物によって抑制される可能性がある。
  • ゲノム編集：CDKL5遺伝子の変異をプライム編集で修正する前臨床プログラムが報告されている（CDKL5フォーラム2023：^[29]
  • X 再活性化: CDKL5 変異のヘテロ接合性を持つ女性患者の場合、変異タンパク質を発現する各細胞は、不活性化された X 染色体上に完全に機能するがサイレントな CDKL5 遺伝子のコピーも保持します。したがって、CDD の女児の治療戦略の 1 つは、不活性化された X 染色体上のサイレントで不活性化された CDKL5 遺伝子を再活性化することです。このアプローチは現在、臨床前開発段階にあります。

CDDげっ歯類モデルにおける分子経路異常の研究は、タンパク質置換などの追加の治療法の可能性を示唆する可能性があります。^[43] 研究コミュニティ内では、科学者や医薬品開発者とのルル財団の年次会議は、CDD生物学と治療法開発に焦点を当てた最大の会議となっています。^[29]