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| の組み合わせ | |
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| ニルマトレビル | 抗ウイルス薬 |
| リトナビル | CYP3A阻害剤;抗ウイルス薬 |
| 臨床データ | |
| 商号 | パクスロビッド |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a622005 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| ケッグ |
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| チェビ |
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ニルマトレルビル/リトナビルは、パクスロビドというブランド名で販売されており、COVID‑19の治療薬として使用される併包装薬です。[8] [11] [10] [18]抗ウイルス薬のニルマトレルビルとリトナビルが含まれており、ファイザー社によって開発されました。[8] [10]ニルマトレルビルはSARS-CoV-2の主なプロテアーゼを阻害し、リトナビルは強力なCYP3A阻害剤であるため、ニルマトレルビルの代謝を遅くし、その効果を高めます。[10] [19]経口摂取します。[10]
COVID-19に感染したワクチン未接種の高リスク患者の場合、症状発現後5日以内にニルマトレルビル/リトナビルを服用すると、入院または死亡のリスクを88％減らすことができます。[20]ニルマトレルビル/リトナビルを服用すると、服用しない人よりも約2日半早くCOVID-19の検査で陰性になります。[21]ニルマトレルビル/リトナビルの 副作用には、味覚の変化（味覚障害）、下痢、高血圧（高血圧症）、筋肉痛（筋肉痛）などがあります。[10]
2021年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、COVID-19の治療薬としてニルマトレルビル/リトナビルの緊急使用許可（EUA）を付与した。 [13] [22]同月後半には英国で承認され、[23] 2022年1月には欧州連合とカナダでも承認された。 [15] [24] [25] 2023年5月には、入院や死亡を含む重症COVID-19への進行リスクが高い成人の軽度から中等度のCOVID-19の治療薬として米国で承認された。[14] [18] FDAは、この組み合わせをファーストインクラスの医薬品とみなしている。[26] 2022年には、米国で164番目に処方される薬剤となり、300 万回以上の処方があった。[27] [28]
医療用途
米国では、ニルマトレルビル/リトナビルは、入院や死亡を含む重症COVID-19への進行リスクが高い成人の軽度から中等度のCOVID-19の治療に適応されています。 [10] [14]これには、50歳以上の人、糖尿病、がん、冠動脈疾患、慢性肺疾患、妊娠中の人、または免疫抑制薬を服用している人が含まれます。[29]
同梱されている医薬品は、 COVID-19の曝露前または曝露後の予防には承認も推奨もされていません。[12] [14] [30]
欧州連合では、この併合薬は、酸素補給を必要とせず、重症COVID-19に進行するリスクが高い成人のCOVID-19治療に適応がある。[15]
COVID-19感染が確認された患者に症状発現後5日以内に投与した場合、ワクチン未接種の高リスク成人における入院や死亡に対する併用薬の有効性は、2022年時点で約88% (95% CI、75 –94%）。[13] [20]
妊娠
妊娠する可能性があり避妊をしていない人や授乳中の人に対して、妊娠中に同梱の薬剤を使用するという提案については、さらなる研究が必要である。[31]女性と胎児の重症COVID-19疾患に関連する罹患率、入院率、死亡率のリスクを考慮すると、ニルマトレルビル/リトナビルは、各患者のベネフィットとリスクを慎重に検討した上で、リスクのある未接種患者の急性COVID-19感染に関連するリスクを軽減するための重要な選択肢となり得る。[31]出生異常、自然流産（流産）、または有害な結果のリスクに関連する、妊娠中のニルマトレルビルの使用に関するヒトのデータは限られている。[32]ヒトの母乳中へのニルマトレルビルの存在、または乳汁産生や乳児への影響に関するヒトのデータはない。[33]授乳中のラットの子孫で一時的な体重減少が観察された。[13]他の観察研究でも、妊娠中のリトナビルの安全性が実証されている。[34]
禁忌
この薬は、2つの主成分のいずれかに過敏症のある人、および腎臓または肝臓の機能が著しく低下している人には禁忌です。 [13]特定の薬剤との併用は、重篤な、場合によっては致命的な影響を与える可能性があります。[35]
副作用
ニルマトレルビル/リトナビルは、リトナビルによる強力なCYP3A阻害により、潜在的に重篤な薬物相互作用を引き起こす可能性が高い。 [10] [19]米国FDAのラベル、FDAファクトシート、およびFDA EUAには、CYP3A阻害に関する警告枠が含まれている。 [10] [14]
因果関係に関わらず、第II-III相EPIC-HR試験で観察された併合薬の有害事象には、味覚障害（プラセボ6%に対し1%未満）、下痢（プラセボ3%に対し2%）、高血圧（プラセボ1%に対し1%未満）、筋肉痛（プラセボ1%に対し1%未満）などがあった。[10] [13] [36]臨床試験では、ニルマトレルビル/リトナビルの副作用により治療を中止した人は2%であったのに対し、プラセボ群では4%であった。[10]ニルマトレルビル/リトナビルは調査中であるため、その副作用はまだ十分に評価されておらず、完全にはわかっていない可能性がある。[19]
ニルマトレルビル/リトナビルのその他の副作用としては、過敏症反応、肝毒性、およびHIV感染が制御されていない、または診断されていない人におけるHIV薬剤耐性の発現などがあります。[10] [19]過敏症反応（アレルギー反応）は、皮膚の発疹、じんましん、嚥下困難、呼吸困難、血管性浮腫、および/またはアナフィラキシーとして現れることがあります。[10] [19]肝毒性は、トランスアミナーゼの上昇や臨床的肝炎として現れることがあり、食欲不振、黄疸（皮膚や白目の部分が黄色くなる）、濃い色の尿、薄い色の便、皮膚のかゆみ、腹痛などの症状が含まれます。[10] [19]
インタラクション
ニルマトレルビル/リトナビルと特定の薬剤の併用は禁忌であり、これには、CYP3Aの除去に依存し、濃度が上昇すると重篤な反応を引き起こす薬剤や、強力なCYP3A誘導剤を含む薬剤（2つの主成分の血中濃度が低下すると、ウイルスに対する効果が失われ、耐性が発生する可能性がある）などが含まれる。[10]併用はいくつかの薬剤の濃度にも影響を及ぼし、用量の変更や注意深いモニタリングが必要になる場合がある。[13] [36]これらの薬剤の多くは、COVID-19のリスクが高い人々に広く処方されている。[37] 2022年8月の緊急使用許可の延長に伴い、FDAは、パクスロビドを処方する前に潜在的な薬物相互作用やその他の患者要因を評価するのに役立つチェックリストを更新した。これには、禁忌、使用を避けるか使用を控えるべき、または用量調整や特別なモニタリングが必要な120種類以上の薬剤が含まれている。[38] [13]
ニルマトレルビル/リトナビルは、パラセタモール（アセトアミノフェン）やイブプロフェンなどの市販の 鎮痛・解熱薬と併用しても安全です。[39]
薬理学
ニルマトレビルはSARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性を担っており、リトナビルは肝臓でのニルマトレビルの代謝を阻害することでその活性を増強する働きがある。 [10] [19]
薬力学
ニルマトレルビルはSARS-CoV-2の主なプロテアーゼ（Mプロ、3CLプロ、nsp5プロテアーゼ）阻害剤であり、リトナビルはHIV-1プロテアーゼ 阻害剤であり、強力なCYP3A 阻害剤です。[10] [19]ニルマトレルビルは製剤の主な有効成分ですが、HIV-1プロテアーゼを阻害するリトナビルは強力なCYP3A阻害剤であり、肝臓でのニルマトレルビルの代謝を阻害し、それによってその活性を強化または促進します。[10] [19]リトナビルは、SARS-CoV-2に対する薬剤の抗ウイルス活性に対して活性はなく、直接寄与すると考えられていません。[19] [10]ニルマトレルビル/リトナビルは、 SARS-CoV-2の主なプロテアーゼが不可欠なSARS-CoV-2の複製を阻害することでCOVID-19に作用します。[10] [19]
薬物動態
吸収
ニルマトレルビルとリトナビルを併用した場合の最高濃度到達時間は3.00時間 （範囲1.02～6.00 時間）であるのに対し、リトナビルの場合は3.98 時間である。[10] 健康な人の場合、ニルマトレルビルとリトナビルを併用した場合の最高濃度（ ニルマトレルビル300 mgとリトナビル100 mg）は2.21 μg/mLで、総曝露量は23.01 μg•h/mLである。[10]ニルマトレルビル/リトナビルを高脂肪食と一緒に摂取すると、絶食状態で摂取した場合と比較して、ニルマトレルビルへの曝露量がわずかに増加する（最高濃度が15%増加し、総曝露量が1.6%増加）。[10]
分布
ニルマトレルビルとリトナビルの併用時の分布容積（Vz / F）は104.7Lであるのに対し、リトナビルは112.4Lである 。[10]ニルマトレルビルとリトナビルの併用時の血液対血漿比は0.60であるのに対し、リトナビルの赤血球対血漿比は0.14である。[10]ニルマトレルビルとリトナビルの併用時の血漿タンパク質結合率は69%であるのに対し、リトナビルは98～99%である。[10]
代謝
ニルマトレルビルは、代謝の面では主にCYP3Aの基質である。[10]しかし、強力なCYP3A4阻害剤であるリトナビルと併用すると、ニルマトレルビルの代謝は最小限に抑えられ、代わりに主に腎排泄によって排出される。[10]リトナビルは主に肝臓代謝によって排出され、関与する主要酵素はCYP3A4、副次酵素はCYP2D6である。 [10]
排除
ニルマトレルビルとリトナビルを併用すると、糞便中に35.3%、尿中に49.6%が排泄されるのに対し、リトナビルは糞便中に86.4%、尿中に11.3%が排泄される。[10]
ニルマトレルビルとリトナビルの併用時の経口クリアランス（CL/F）は8.99であるのに対し、リトナビルのそれは13.92である。[10]ニルマトレルビルとリトナビルの併用時の消失半減期は（平均±SD）6.05±1.79 時間であるのに対し、リトナビルのそれは6.15 時間である。[10]ニルマトレルビルとリトナビルの併用時の半減期により、この製剤は12 時間ごとの投与に適している。[10] [19]
特定の集団
ニルマトレルビル/リトナビルの年齢や性別による薬物動態は評価されていない。[10]ニルマトレルビル/リトナビルへの曝露量は日本人では欧米人よりも数値的には低かったが、臨床的に意味のある程度ではなかった。[10]ニルマトレルビルとリトナビルの併用によるピーク濃度、総曝露量、ピーク濃度到達時間、消失半減期は、腎機能障害のある人では重症度に応じて増加するが、[10]中等度の肝機能障害のある人では増加しない。[10]重度の肝機能障害のある人を対象とした併用は研究されていない。[10]
研究
研究によると、ニルマトレルビル/リトナビルはCOVID-19の長期化のリスクを最小限に抑える可能性があることが示唆されている。[29]
リバウンド
オリジナルのEPIC-HR臨床試験データ（デルタ変異体）の追加分析では、治療群とプラセボ群の両方で約2％が5日間の治療後に症状のリバウンドを経験し、再び体調が悪くなり、陰性だった後に再び陽性になった（抗原検査とPCR検査）ことが示されました。[40]正確な原因は不明ですが、薬剤が届かない組織内のリザーバー、または再感染が原因であると推測されています。2022年5月、ファイザーは治療を繰り返すことを提案しましたが、FDAは利点の証拠はないと述べました。[41] [42]
2022年6月、米国でCOVID-19のリバウンドを経験した10人の症例報告では、再発時のウイルス量は初回感染時のレベルに匹敵し、二次感染を引き起こすほど高かったことが判明した。[43]ジョー・バイデン大統領、ジル・バイデン大統領夫人、アンソニー・ファウチ[41]、 ピーター・ホテズ、ロシェル・ワレンスキー[44]はリバウンドを経験したことが知られている。2022年6月現在、ファイザーはオミクロン変異体が流行している間にEPIC-SR（標準リスク）と呼ばれる新しい試験でこの現象を研究した。[43] EPIC-HRとEPIC-SRはどちらもCOVID-19のリバウンドに関する情報を提供するランダム化比較試験である。[14]これらの試験のデータによると、SARS-CoV-2（RNAまたはウイルス）排出またはCOVID-19の症状のリバウンドは参加者のサブセットで発生し、ニルマトレルビル/リトナビルを投与された参加者とプラセボの両方で発生した。[14] 2023年現在、FDAは入手可能なデータに基づいて、ニルマトレルビル/リトナビル治療とCOVID-19のリバウンドの間に明確な関連性はないことを発見しました。[14]
抵抗
2022年7月現在、臨床現場ではニルマトレルビル/リトナビル薬剤耐性SARS-CoV-2は観察されていない。[45]実験室条件下での水疱性口内炎ウイルス（VSV）のニルマトレルビル耐性キメラのエンジニアリングは、正式な査読なしに2022年7月に発表された。 [46] 2022年11月現在、ニルマトレルビル/リトナビルに対する耐性につながる可能性のある複数の経路が試験管内で実証されている。[47]
歴史
ニルマトレビルは、2010年代後半にネココロナウイルスに対して開発された3C様 プロテアーゼ阻害剤のファミリーに属し、一方、リトナビルは1980年代に開発され、1990年代から他のプロテアーゼ阻害剤を代謝する酵素を阻害するために使用されている抗レトロウイルス薬です。
米国食品医薬品局（FDA）によるニルマトレルビル/リトナビルの緊急使用許可を裏付ける主なデータは、EPIC-HR試験から得られたもので、これは、SARS-CoV-2感染の検査で確定診断された入院していない症状のある成人の治療薬としてニルマトレルビル/リトナビルを検討するランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験である。[10] [12] [48]参加者は、重症化の事前規定リスク因子を有する18歳以上、または、 事前に規定された慢性疾患の有無にかかわらず60歳以上であった。[12]参加者には、COVID-19ワクチン接種を受けた人や、以前にCOVID-19に感染した人はいなかった。[12]試験で測定された主な結果は、28日間の追跡期間中にCOVID-19のために入院した人、または何らかの原因で死亡した人の割合であった 。[12] EPIC-HRは2021年7月に開始され、2021年12月に完了しました。 [49]ニルマトレルビル/リトナビルは、症状発症から5日以内に治療を受け、COVID-19治療用モノクローナル抗体治療を受けなかった参加者において、プラセボと比較してCOVID-19関連の入院またはあらゆる原因による死亡の割合を88％大幅に減少させました。 [12] 2021年12月、ファイザー社もニルマトレルビル/リトナビルの第II/III相試験で入院または死亡のリスクが減少したことを発表しました。[50]
2021年8月、ファイザーは、COVID-19の標準リスクの個人を対象に、EPIC-SRとして知られるニルマトレルビル/リトナビルの第II/III相試験を開始しました。 [51] [52]この試験の中間結果は2021年12月に発表され、最終結果は2022年6月に発表されました。[51]ファイザーは、この集団の入院率と死亡率が非常に低いことを理由に、この研究への登録を中止しました。[53] EPIC-SRは、重症COVID-19への進行の少なくとも1つのリスク要因を持つワクチン接種を受けた参加者を登録した別の臨床試験でした。[14]統計的に有意ではありませんが、これらのワクチン接種を受けた参加者の間では、COVID-19関連の入院またはあらゆる原因による死亡のリスクが減少しました。[14]
2021年12月、ニルマトレルビル/リトナビルは、米国食品医薬品局（FDA）からCOVID-19の治療薬として緊急使用許可を受けました。 [13] 2021年12月、英国の医薬品・医療製品規制庁（MHRA）は、軽度から中等度の感染症で病状悪化のリスクが高い成人に対して、ニルマトレルビルとリトナビルの併用を承認しました。[54] [23]
2022年4月には、 COVID-19感染症の治療におけるニルマトレルビル/リトナビルの有効性を試験するPANORAMIC試験が開始されると発表されました。 [55]
ニルマトレルビル/リトナビルは、EPIC-SR試験において、標準リスクの個人におけるCOVID-19の治療薬として評価されている。[51] [53]この研究では、COVID-19の症状の持続的な緩和までの時間を短縮するという主要目的は達成されなかった（治療群：13 日（95％信頼区間12～15日）、プラセボ群：13 日（95％信頼区間11～14日））。[51] [53]また、入院または死亡のリスクの統計的に有意な減少は認められなかった（治療群：5/576 [0.9％]、プラセボ群：10/569 [1.8％]、p> 0.05）。[51] [53]同様に、重症COVID-19のリスク因子を少なくとも1つ持つワクチン接種を受けた成人のサブグループにおける入院率の減少についても、統計的に有意な結果は得られなかった（治療群：361人中3人 [0.8%]、プラセボ群：360人中7人 [1.9%]、57%減少 – RR 0.43、95% CI 0.11–1.64）。[51] [53]しかし、この試験では、COVID-19関連の医療訪問が統計的に有意に62%減少し、高リスク者を対象としたEPIC-HR研究の67%減少と同等であった。[51] [ 53]この集団の入院率と死亡率が低かったため、EPIC-SRへの登録は中止された。[51] [53]
2023年5月、ニルマトレルビル/リトナビルは、入院や死亡を含む重症COVID-19への進行リスクが高い成人の軽度から中等度のCOVID-19の治療薬としてFDAの承認を受けた。[14] 2023年11月、FDAはニルマトレルビル/リトナビルのEUAを改訂し、EUAまたはNDAラベルのニルマトレルビル/リトナビルを、入院を含む重症COVID-19への進行リスクが高い12歳以上で体重40キログラム（88ポンド）以上の人の軽度から中等度のCOVID-19の治療薬として承認した。[18] 2024年3月、FDAはニルマトレルビル/リトナビルのEUAを改訂し、EUAラベルのニルマトレルビル/リトナビルの承認を削除した。[56] [18]
社会と文化
法的地位
カナダ
カナダ保健省は2022年1月にこの併包装薬の使用を承認した。[7] [24] [57] [58] [59]
中国
中国は2022年2月、軽度から中等度のCOVID-19に罹患し、重症化するリスクが高い成人の治療薬を承認した。[60]
欧州連合
欧州医薬品庁（EMA）は、2022年1月にEUでCOVID-19の治療薬としてこの併包装薬を承認した。[15] [16]
イスラエル
イスラエル保健省は2021年12月にこの併包装医薬品の使用を承認した。[61]
日本
厚生労働省は2022年2月に成人の治療薬としてこの併売薬の使用を承認した。[62]
シンガポール
シンガポール保健科学庁は2022年2月に成人の治療にこの併包装薬の使用を承認した。[63]
韓国
韓国は2021年12月にこの併包装医薬品の使用を承認した。[64]
イギリス
英国は2021年12月にこの併包装薬の使用を承認した。[8] [9] [65]
アメリカ合衆国
2021年11月、ファイザーは米国食品医薬品局（FDA）に、この併装薬の緊急使用許可を申請した。 [66] [67] [68]この許可は、COVID-19に感染しリスクのある12歳以上の人々を対象に、2021年12月に付与された。[12] [18] [69]
2024年1月、FDAは緊急使用許可（EUA）を改訂し、現在米国で流通しているEUAに従って製造・表示されたニルマトレルビル／リトナビルは、表示された有効期限または延長された有効期限のいずれか早い方、または2024年3月まで使用が承認されたままとなることを表明した。 [56] 2024年3月、FDAは緊急使用許可を改訂し、EUAで表示されたニルマトレルビル／リトナビルをカバーしなくなった。[18] [56] 2024年3月現在、FDAのニルマトレルビル／リトナビルの緊急使用許可は、入院や死亡を含む重症COVID-19への進行のリスクが高い、12歳以上で体重40キログラム（88ポンド）以上の人々の治療薬として引き続き承認されている。[56] [18]緊急使用許可は、FDA承認の処方情報または認可されたラベルに従い、入院または死亡を含む重症COVID-19への進行のリスクが高い、年齢12歳以上で体重40キログラム（88ポンド）以上の軽度から中等度のCOVID-19患者に対する、州の認可を受けた薬剤師によるニルマトレビル/リトナビルの処方も引き続き許可しており、許可書および医療提供者向けの認可ファクトシートに詳述されている特定の条件に従うことを条件としています。[18] [56] [70]
製造業
ファイザーは、この併装薬の製造開始施設として、フライブルクにある同社最大の経口錠剤工場を選択した。 [71]この併装薬の新規成分であるニルマトレルビルは、米国で最初に開発され、臨床試験をサポートするために当初はコネチカット州グロトンで少量製造されたが、[72]フライブルクの施設は、併装薬を工業規模で大量生産する方法を検討する責任があった。[71]ファイザーは、錠剤をブリスターパックに梱包するフライブルク工場を支援するため、イタリアのアスコリ・ピチェーノにある別の工場を選択した。[73]
経済
2021年12月、ドイツ政府は100万回分のワクチンを発注したが、2022年8月までに卸売業者が薬局に納入したのは約4万3000回分に過ぎなかった。ドイツでは、ニルマトレルビル/リトナビルは医師による処方のみで、ドイツの医師は処方に消極的だった。そのため、カール・ラウターバッハ保健大臣は、一般開業医が5コースのニルマトレルビル/リトナビルを在庫し、患者に直接配布できること、処方箋1枚につき15ユーロの報酬を支払うこと、すべての介護施設がニルマトレルビル/リトナビル担当者だけでなくワクチン接種担当者も任命することを決定した。2022年8月現在、ドイツの家庭医が従う治療ガイドラインは2022年2月以来更新されておらず、ニルマトレルビル/リトナビルはワクチン未接種のリスク患者、つまり少数の人にのみ推奨されていた。[74]
2022年4月現在、米国は合計2000万回のニルマトレルビル/リトナビルの投与を発注した。[75] 2022年7月現在、米国保健福祉省は、薬局、地域保健センター、長期療養施設など、ウイルス検査で陽性となった人がすぐにニルマトレルビル/リトナビルを受け取ることができる場所を少なくとも2200か所設置した。[69] 2022年7月、FDAは、重症化リスクの高いCOVID-19患者に州の認可を受けた薬剤師が処方することを許可した。[76]
2022年を通じて、米国の成人外来患者のうち、ニルマトレルビル/リトナビルを投与されたのはわずか10～12%だった。[29]その理由は、「リバウンド、治療と費用への不慣れ」、および「重症化リスクが高い人についての混乱」への懸念にあるとみられている。[29]ファイザーの米国での定価は5日間で1,390ドルであるにもかかわらず、メディケアまたはメディケイド受給者および自己負担の保険加入者に対しては、2024年末まで治療は無料となっている。[29] [77]
ブランド名
ニルマトレルビル/リトナビルはパクスロビッドというブランド名で販売されている。[10]プリモビルとパクシスタはインドで製造・流通されているジェネリック医薬品である。[78] [79]
イベルメクチンとの比較
2021年には、ニルマトレルビル/リトナビルは抗寄生虫薬イベルメクチンの再パッケージ版である、またはニルマトレルビル/リトナビルはどちらもプロテアーゼ阻害剤であるためイベルメクチンと同じであるという誤った主張がありました。[80] [81]イベルメクチンはCOVID-19治療薬として誤って宣伝されてきました[82 ]。このような主張は、「ファイザーメクチン」というニックネームを使用することもあり、[83]、薬剤の作用機序[80]とファイザーがイベルメクチンの利点に関する情報を抑制しているという主張との表面的な類似性から生じています。[81]
参考文献
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