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| 臨床データ | |
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| 発音 | / n ɜːr ˈ m æ t r əl v ɪər / nur- MAT -rəl-veerまたは/ ˌ n ɜːr m ə ˈ t r ɛ l v ɪər / NUR -mə- TREL -veer |
| その他の名前 | PF-07321332 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４ |
| モル質量 | 499.535 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 192.9 °C (379.2 °F) [3] |
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ニルマトレルビルはファイザー社が開発した抗ウイルス薬で、経口活性3C様プロテアーゼ阻害剤として作用する。[3] [4] [5] [6] [7]これは、 COVID-19の治療に使用されるニルマトレルビル/リトナビルの組み合わせの一部であり、パクスロビドというブランド名で販売されている。[8]
発達
製薬
コロナウイルスのプロテアーゼは、通常グルタミン残基の後ろで、ウイルスポリタンパク質の複数の部位を切断する。関連するヒトライノウイルスに関する初期の研究では、阻害剤の柔軟なグルタミン側鎖を剛性のピロリドンに置き換えることができることが示された。[9] [10]これらの薬剤は、 COVID-19パンデミック以前に、 SARSを含む他の疾患のためにさらに開発されていた。[11]実際の環境で3CLプロテアーゼを標的とする有用性は、2018年にGC376（ GC373のプロドラッグ）が、ネココロナウイルスによって引き起こされる、以前は100％致死的なネココロナウイルス疾患、ネコ伝染性腹膜炎の治療に使用されたときに初めて実証された。[12]ニルマトレルビルとGC373はどちらもペプチド模倣物であり、P1位置に前述のピロリドンを共有し、競合的阻害剤である。これらは、それぞれニトリルとアルデヒドを使用して触媒システインに結合[13] [14]ファイザーは、反応基としてそれぞれニトリルとベンゾチアゾール-2-イルケトンを持つ2つのシリーズの化合物を調査し、最終的にニトリルを使用することに決定しました。[15]
ニルマトレルビルは、以前の臨床候補薬であるルフォトレルビル[16] [全文引用要] [17] [18]の改良により開発された。ルフォトレルビルも共有結合型プロテアーゼ阻害剤であるが、その活性成分はヒドロキシケトンのリン酸プロドラッグである。ルフォトレルビルは静脈内投与する必要があり、その使用は病院に限定される。トリペプチドペプチド模倣体の段階的改良により、経口投与に適したニルマトレルビルが開発された。[3]重要な変更点には、水素結合供与体の数の削減と、以前の阻害剤に見られるロイシン残基を模倣した剛性二環式非標準アミノ酸（具体的には、「2つのメチル基を持つ縮合シクロプロピル環」[15]）の導入による回転結合数の削減が含まれる。この残基は、以前にボセプレビルの合成に使用されていた。[19]
ニルマトレルビルのP3位に使用されているtert-ロイシン（略称：Tle）は、コンビナトリアルケミストリー（ハイブリッドコンビナトリアル基質ライブラリー技術）を用いて、SARS-CoV-2 3C様プロテアーゼを標的とする潜在的な薬剤における最適な非標準アミノ酸として初めて特定されました。[20] [21]ロイシン様残基は、3C様プロテアーゼ上のグルタミンとの近くの接触を失わせました。 [15]それを補うために、ファイザーはメタンスルホンアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドの追加を試みたところ、3つのうち、トリフルオロアセトアミドが優れた経口バイオアベイラビリティをもたらすことを発見しました。[15]
化学と薬理学
ニルマトレルビルの合成の詳細は、ファイザー社の科学者によって初めて発表されました。
最後から2番目のステップでは、水溶性カルボジイミドEDCIをカップリング剤として使用して、合成ホモキラル アミノ酸をホモキラルアミノアミドとカップリングさせる。得られた中間体は、その後、バージェス試薬で処理され、アミド基が生成物のニトリルに脱水される。 [3]
ニルマトレルビルは共有結合阻害剤であり、システインプロテアーゼ酵素の触媒システイン（Cys145）残基に直接結合する。[22]
ニルマトレルビル/リトナビルの併用薬では、リトナビルはシトクロム酵素阻害を介してニルマトレルビルの代謝を遅らせ、それによって主薬の循環濃度を高める働きをします。[23]この効果はHIV治療にも利用されており、リトナビルは他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用され、同様に薬物動態を高めます。[24]
社会と文化
ライセンス
2021年11月、ファイザーは国連が支援する医薬品特許プールとライセンス契約を結び、ニルマトレビルを95カ国で製造・販売できるようにした。[25]ファイザーは、この契約により、地元の医薬品メーカーが「世界中の人々へのアクセスを容易にすることを目的として」錠剤を製造できるようになると述べた。この契約には、ブラジル、中国、ロシア、アルゼンチン、タイなど、COVID-19の大規模な発生国が含まれない。[26] [27]
名前
ニルマトレビルは国際一般名である[28]
研究
ニルマトレルビルにつながる研究は、ファイザーがマサチューセッツ州ケンブリッジの拠点でCOVID-19の治療のための抗ウイルス薬を開発するプロジェクトを正式に開始した2020年3月に始まりました。[15] 2020年7月、ファイザーの化学者は初めてニルマトレルビルを合成することができました。 [15] 2020年9月、ファイザーはラットでの薬物動態研究を完了し、ニルマトレルビルが経口投与できることを示唆しました。[15]研究室での研究と臨床試験のための実際の薬の合成は、ファイザーのコネチカット州グロトンの拠点で行われました。 [29]
2021年2月、ファイザーはコネチカット州ニューヘイブンの臨床研究ユニットで、PF-07321332（ニルマトレルビル）[30]の同社初の第I相試験を開始した。[29]
2023年3月に発表された研究では、感染後5日以内にニルマトレビルを投与すると、パクスロビドを投与されなかった患者と比較して、 COVID-19の長期化のリスクが減少すると報告されています。[31]
2024年の研究では、「新型コロナウイルス感染症のすべての兆候と症状が持続的に緩和されるまでの時間は、ニルマトレルビル・リトナビルを投与された参加者とプラセボを投与された参加者の間で大きな差はなかった」ことが判明した。[32]
参考文献
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