HIV薬剤耐性

HIV 薬剤耐性は、ミクロ進化によってウイルス粒子が抗レトロウイルス治療 (ART) に耐性を持つようになったときに発生します。ART は HIV 感染をうまく管理するために使用できますが、ウイルスが変異して耐性を持つようになる要因は数多くあります。薬剤耐性は、細菌またはウイルスの集団が進化して、以前は効果があった薬剤に反応しなくなったときに発生します。HIV の場合、1989 年以来、治療耐性株の事例が確認されており、薬剤耐性が治療失敗の主な原因となっています。^[1]世界的に発生率は地域によって大きく異なりますが、HIV 薬剤耐性は全体的に増加しています。主な 2 つの耐性タイプである一次耐性と誘発耐性は、原因がほとんど異なり、耐性の最大の原因は、治療の特定の詳細が遵守されていないことです。これらの新しく作成された HIV の耐性株は、治療が困難で他の人に広がる可能性があるため、感染者数が増加しており、公衆衛生上の問題を引き起こしています。^[2]このため、耐性HIV株の症例数の増加に対する対応としては、治療へのアクセスを増やし、人々が治療を受け続けられるようにするための他の対策を実施するとともに、HIVワクチンや治療法の開発を検討することがほとんどでした。^{[3] [4]}

HIV は、既知の治療法に反応しなくなったときに耐性があるとみなされます。^[5]現在 HIV の治療法は知られていないため、治療の目標は、感染者のウイルス量を検出できないレベルまで減らし、症状を緩和し、他者への感染リスクを減らすことです。^[6] HIV 薬剤耐性は、交差耐性により人が服用できる HIV 治療薬の選択肢が減るため、問題となります。交差耐性では、特定のクラスの薬剤はすべて同じ作用機序を持っているため、薬剤のクラス全体が患者の HIV ウイルス量を減らすのに効果がないと見なされます。^[7]したがって、あるクラスの薬剤 1 つに対する耐性が生じると、同じクラスの他の薬剤はすべて使用できなくなります。治療開始前または治療中に血液検査を行って、どの薬剤が有効であるかを判断し、耐性が生じていないことを確認することができます。^[7]

HIVの薬剤耐性の2つのタイプのうちの1つは、薬物療法の結果として生じる誘導耐性である。HIVは逆転写酵素を使用して急速に複製するレトロウイルスであり、エラー修正メカニズムが欠如していることで知られており、その結果、突然変異率が高い。したがって、HIVの生存にかなりの選択的利点を与える突然変異は、個体内で急速に複製され、新しい耐性株を作り出すことができる。^{[8] [5]}これらの突然変異は、世代を超えて集団内で蓄積され、HIVの集団内で大きな遺伝的変異をもたらし、ウイルス粒子が他のウイルス粒子に対して進化上の選択的利点を発達させる可能性が増加する。^[5]その後、自然選択は、より適応度の高いウイルス粒子を選択することによってHIVに作用し、他のすべてのウイルス粒子は最終的に薬物治療によって死滅する。^[9]薬物の有害な影響から逃れることができるウイルス粒子は、完全に新しい薬剤耐性集団を作り出す。選択されたウイルス粒子は、患者のウイルス量が治療前のレベルに戻るまで増殖し続け、治療は当初はウイルス量の減少に成功するものの、ウイルスが耐性を獲得し、ウイルス粒子レベルが再び増加すると効果が低下するというサイクルを形成します。^[10]

HIVの薬剤耐性のもう1つのタイプは一次耐性です。一次耐性とは、ART療法の結果として生じたのではない耐性を指します。HIV-1の一部の株はART薬に対して自然に耐性があり、これらの株の蔓延は世界中で異なると考えられています。^[8]一次耐性は、個人が最初にHIVに感染したときに、すでに耐性のある株が感染した場合に獲得されます。^[3]耐性株に感染した個人は、すでに限られた薬剤の選択肢で治療コースを開始しますが、後で追加の耐性が発生した場合に問題が発生する可能性があります。^[10]

前述のように、突然変異はランダムな突然変異の結果として発生し、特にHIVではウイルス増殖プロセスの特徴的な要素、すなわち逆転写酵素の使用により発生します。HIV薬の一種であるヌクレオシドのウイルスDNAへの組み込みを阻害する突然変異など、いくつかの耐性メカニズムが特定されています。^[11]

HIV 薬剤耐性の既知の原因の 1 つは、処方された薬の処方が守られないことです。 服薬遵守率が低いのは、医療へのアクセス不足、HIV に対する偏見、法外な費用やその他の要因による薬の入手のしにくさなどが原因と考えられます。 薬の服用を忘れたり、服用が遅れたりすると、ウイルスが体内で再び増殖し始める可能性があるため、大きな問題となります。 服薬遵守が適切であれば、ウイルスの拡散リスクも大幅に軽減されるため、一般公衆衛生が向上し、医療費も削減されます。^{[12]一部の薬剤は耐性}の発生率が低いことが知られており^{、服薬習慣を守るのが難しいことがわかっている人には}好ましいかもしれませんが、これらの利点は、副作用の重症度などの潜在的なリスクと比較検討する必要があります。^[13]

2004年のある研究では、アメリカのHIV陽性者のうち、何らかの薬剤耐性を持つ人の割合は76.3%と推定された。^[14]韓国で行われた最近の研究では、HIV陽性者の50%が多剤耐性株を持ち、10%が多クラス耐性株を持っていると推定された。多クラス耐性株は、各クラスに多くの薬剤が含まれており、薬剤クラス全体の使用を中止すると治療の選択肢が大幅に制限されるため、より大きな問題を引き起こす。^[15]これらの研究は、耐性の発生率が地理的な場所によって大きく異なることを示している。^[要出典]

世界保健機関は、 2017年のHIV薬剤耐性報告書で、HIV治療薬に対する耐性の蔓延率を推定するために14カ国で調査を実施した。1つのサブグループには、抗レトロウイルス療法を開始したばかりのHIV陽性患者のみが含まれており、治療未経験患者（「治療前薬剤耐性」とみなされる）におけるHIV薬剤耐性の蔓延率を評価した。この患者集団におけるNNRTI耐性は、2.7%（ミャンマー）から15.9%（ウガンダ）の範囲であった。NRTI耐性は、0.3%（ナミビア）から6.8%（ニカラグア）の範囲であった。プロテアーゼ阻害剤耐性は、0.3 %（カメルーンおよびミャンマー）から2.6%（メキシコ）の範囲であった。NNRTI + NRTI併用療法に対する耐性は、0.2%（ミャンマー）から4.6%（ウガンダ）の範囲であった。^[16]

現在、最も効果的な治療法については医学的・科学的見解が分かれているが、薬剤の組み合わせと第一選択薬の重要性に焦点が当てられている。^[17]世界保健機関は、世界中の患者が治療を均一に受けられるように、HIV治療に対する公衆衛生的アプローチを提唱している。^[18] 2017年7月現在、WHOはHIV薬剤耐性に関する世界行動計画2017-2021を実施している。これは、世界中の国々がHIV薬剤耐性を管理するのを支援することを目的とした5年間の取り組みである。^[19]

治療法の中でも、世界保健機関は第一選択治療の成功の重要性を認めている。^[18]第一選択治療は、ウイルスの他の治療に対する将来の反応に影響を与えることが知られており、第一選択治療の有効性は極めて重要な問題となっている。^[18]最も効果的な治療法は、3つの薬剤を同時に使用する組み合わせであり、これによりウイルスが耐性を獲得する可能性が大幅に減少する。^[20]

ART 療法の登場直後、この病気が最も蔓延している開発途上国でこの薬をどうやって入手できるようにするかについて多くの論争があった。薬を服用する際には厳格な投薬計画に従う必要があったため、批評家たちは、患者が投薬計画に従おうとしないか、または従えないのではないかと懸念し、資源の乏しい国で薬を配布することをためらった。^[21]しかし、高所得国と低所得国の投薬計画遵守率を比較した研究では、低所得国の人々が投薬指示に正しく従う可能性は低くないことが示された。ある研究では、アフリカの患者の 77% が服薬遵守基準を満たしていたのに対し、調査対象となった北米の患者ではわずか 55% だった。^[12]資源の乏しい国でのこうした高い服薬遵守率は、ハイチの HIV 公平イニシアチブのような地域ベースのアプローチの成功によるものだ。ハイチのイニシアチブでは、地元の労働者を雇用し、HIV 薬を安全に配布する方法を訓練した。また、ブラジルのプログラムでは、ジェネリック医薬品を大量生産してほとんどまたはまったくコストをかけずに配布できる。^{[22] [21]}

HIVの耐性株を持つ人々の数が増えており、この問題は医療関係者にとってより差し迫った問題となっている。現在の傾向が続くと、感染率は上昇し、HIV/AIDSに対する政府の支出も増加するだろう。^[23] HIVの薬剤耐性は、症例の90％を診断し、感染者の90％に治療を提供し、治療を受けた人の90％でウイルス量を抑制するという「90-90-90」目標など、世界的なAIDSとの戦いの進展を妨げる可能性もある。^[3]耐性の問題に対処するため、またHIVの管理に関連する高額な費用を軽減するために、新しい種類の薬剤が絶えず研究され、生産されている。^[24]しかし、UNAIDSは、ART治療が大多数の患者に有効であり、この問題は現在制御されていると考えている。代わりに、ワクチンや治療法の開発研究がAIDSの蔓延を減らすという使命の中心であるとして、UNAIDSはそれを支持している。^[25]

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