パラオキソナーゼ

パラオキソナーゼは、アリールジアルキルホスファターゼ活性を持つ哺乳類酵素のファミリーです。パラオキソナーゼアイソザイムは3つあり、もともとは有機リン酸エステルの加水分解に関与することが発見されました。^[1]

研究によると、パラオキソナーゼの酵素活性は、有機ホスファターゼとしての活性よりも多様である。これらの酵素からはエステラーゼおよびラクトナーゼ活性も観察されており、これらの酵素の生理学的に関連する基質は不明であるものの、ラクトンが主な基質である可能性が高い（ただし、これらの酵素間の基質特異性には比較的高いレベルのばらつきがある）。パラオキソナーゼファミリーに関する研究のほとんどは、パラオキソナーゼ1型に特化しており、残りの2つについては多くのことが分かっていない。^[2]

この酵素ファミリーの研究は、予防医学や毒物学、そして特定の社会的文脈において多くの潜在的影響を及ぼします。これらの酵素をコードする遺伝子には多くの異なる多型があり、この酵素グループとその潜在的な民族的変異の研究にさらなる関心が寄せられています。^[3]特にPON1の阻害と選択的阻害に関する追加研究は、心血管疾患を持つ人の酵素活性の低下との関連を明らかにするために行われています。^[4]また、この酵素ファミリーが私たちの自然免疫系に何らかの役割を果たしていることを示唆する証拠もあります。^[5]

パラオキソナーゼは3種類知られており、ヒトの第7染色体の長腕に位置するPON1、PON2、PON3遺伝子によってコードされている。^{[1] [6]}それらの違いは、その位置と活性にある。

• パラオキソナーゼ1は主に肝臓で遺伝子発現しているが、腎臓や結腸の一部の組織でも発現している。^[7]肝臓で合成されたパラオキソナーゼ1は血流に運ばれ、高密度リポタンパク質（HDL）と結合する。幅広い基質特異性を持つことが示されており、潜在的に有毒な代謝物を加水分解することで、一部の有機リン化合物（殺虫剤由来のものなど）への曝露から保護することが証明されている。^{[8] [9]}パラオキソナーゼ1は、アテローム性動脈硬化症の発症に直接関与するプロセスである低密度リポタンパク質（LDL ）の酸化を防ぐ抗酸化剤としても重要な役割を果たしている。その血清濃度は、炎症性変化と血清中の酸化LDLレベルの影響を受ける。
• パラオキソナーゼ2は普遍的に発現している細胞内タンパク質で、細胞を酸化ダメージから保護することができます。^[10]パラオキソナーゼ2は2つの酵素と同様の抗酸化特性を共有していますが、有機リン酸代謝物の一部を加水分解する能力がありません。
• パラオキソナーゼ3は活性がタイプ1に類似しているが、基質特異性が異なっている。血清PON3活性はPON1の100分の1である。さらに、炎症や酸化脂質レベルによって制御されない。^[11]パラオキソナーゼ1と3はどちらもHDLに結合しており、抗酸化物質としての特性が似ているため、PON3はLDLとHDLの酸化防止にも役割を果たしている可能性がある。^[12]

パラオキソナーゼは多くの生物学的機能を果たすことがわかっていますが、この酵素群の主な役割はまだ推測の域を出ません。観察された役割の中には、抗炎症、抗酸化、抗動脈硬化、抗糖尿病、抗菌、有機リン酸加水分解などの活性があることが明らかになっています。^[13]パラオキソナーゼが果たす最も重要な役割のうち2つは、ラクトナーゼとアリールエステラーゼとして機能することです。これらの特性は、多くの健康状態と闘うための新しい治療介入の開発に有望な可能性を提供します。^{[14] [15]}

この酵素ファミリーの研究は、ここ数年間関心を集めてきました^が、特定の天然基質と多数の生理学的役割が特定されていないため、この酵素ファミリーによって触媒される多様な反応の作用機序を決定することが困難でした。最も研究されているメカニズムの 1 つは、血清パラオキソナーゼ 1 のラクトナーゼ メカニズムです。提案されているメカニズムの 1 つは、血清パラオキソナーゼ 1 による 5 員環ラクトン基質の加水分解を概説しています^。PON1は、PON2 および PON3 と同様に、基質と反応状態を安定化するためにオキシアニオンとして機能する触媒カルシウムイオンを利用します。さらに、この酵素の活性部位は、プロトン移動に関与する 2 つのヒスチジン残基 (His115 と 134) 、反応性水素を安定化するためのグルタミン酸(Glu53)、および活性部位の遷移状態と中間体を安定化するためのアスパラギン (Asn168)を使用します。 ^[15]正確なメカニズムはまだ研究中であるが、His115残基は酵素のラクトナーゼおよびアリルエステラーゼ活性には必要ではないことが示唆されている。^[13]

酵素活性の一般的な阻害剤の1つ（PON 1およびPON 3の場合）は、血漿中に存在する脂質過酸化物です。脂質過酸化物は、アリルエステラーゼおよび抗酸化剤としてパラオキソナーゼの活性を阻害することができますが、特異的阻害は脂質ヘッドグループの種類に依存します。 ^{[4] [9]}この事実の重要な意味は、PON1およびPON3の活性を低下させることで、LDLの酸化を防ぐ生産性が低下することです。酵素活性は、位置192で発生する基質依存性多型によっても制御されます。2つの既知のアイソフォームがあり、1つは192位にアルギニン残基を持ち、もう1つはグルタミンを持ち、それぞれ高い酵素活性と低い酵素活性に関連付けられています。^{[16] [17]}

アテローム性動脈硬化症の発症は複雑なプロセスですが、その主な根本的特徴は、単に低密度リポタンパク質（LDL）の酸化の増加です。^{[18] PON1とPON3は、}アテローム性プラーク の泡沫細胞に存在するLDLの形態であるアテローム性酸化LDLの形成を防ぎます。高密度リポタンパク質（HDL）との既知の関連性と酸化LDLに対する効果により、PON1とPON3は冠動脈疾患とアテローム性動脈硬化症の発症リスクを低下させることに関与していると考えられています。

PONは有機リン酸を基質とする酵素として同定された。パラオキソナーゼ活性の集団頻度の地理的差異に関する報告と遺伝子分析により、遺伝子多型が明らかになった。パラオキソナーゼという名前は、殺虫剤パラチオンから生じる有毒代謝物であるパラオキソンを加水分解する能力に由来する。^[3]

PON1の3D結晶構造は2004年に決定された。^[19]

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