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| エイリアス | PON1、ESA、MVCD5、PON、パラオキソナーゼ 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 168820; MGI : 103295;ホモロジーン: 68058;ジーンカード：PON1; OMA :PON1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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パラオキソナーゼ 1 ( PON1 )は、血清パラオキソナーゼおよびアリルエステラーゼ 1、エステラーゼ、ホモシステインチオラクトナーゼ、または血清アリルジアルキルホスファターゼ 1としても知られ、ヒトではPON1遺伝子によってコードされる酵素です。[5]パラオキソナーゼ 1 はエステラーゼ、より具体的にはパラオキソナーゼ活性を持っています。[6] PON1は、7 番染色体上で互いに隣接して位置する遺伝子PON2およびPON3も含む多重遺伝子ファミリーで最初に発見されたメンバーです。HDL 上の PON1 (可溶性 PON1 とは異なります) は、HDL によってもたらされる重要なアテローム性動脈硬化症予防に関与しています。[7]
構造
ヒトPON1は354アミノ酸からなる糖タンパク質で、分子量は43,000ダルトンで、循環中の高密度リポタンパク質（HDL、コレステロール）と結合する。血清PON1は主に肝臓から分泌されるが、いくつかの組織で局所合成が行われ、PON1タンパク質はほぼすべての組織に存在する。X線結晶構造解析により、PON1の構造は、HDLとの結合を可能にする活性部位の通路を覆う独特の蓋構造を備えた6枚羽根のプロペラであることが明らかになった。[8] [9] [10]
関数
PON1は有機リン系殺虫剤や神経ガスの加水分解 に関与している。PON1遺伝子の多型は酵素の触媒能力に大きな影響を与える。[11]
PON1（パラオキソナーゼ1）は高密度リポタンパク質（HDL）の主要な抗動脈硬化成分でもある。 [12] [13] PON1遺伝子はPPAR-γによって活性化され、肝臓からのパラオキソナーゼ1酵素の合成と放出を増加させ、動脈硬化を軽減する。[14]
PON1は、ラクトン[15]やスタチンなどの医薬品など、さまざまな基質を加水分解できる非常に多種多様な酵素です。PON1の基質には、グルクロン酸抱合体、アリールエステル、環状炭酸塩、有機リン系殺虫剤、サリン、ソマン、VXなどの神経ガス、エストロゲンエステル、脂質過酸化物（酸化脂質）も含まれます。酸化された多価不飽和脂肪酸（特に酸化された低密度リポタンパク質）は、PONの基質であるラクトンのような構造を形成します。[16]
遺伝学
ヒトのPON1は、7番染色体の長腕に位置するPON1遺伝子によってコード化されている。 [17] PON1活性は個人間で40倍以上異なる可能性がある。PON1活性レベルに最も大きな影響を与えるのは、PON1遺伝子多型である。[9] PON1の多くの栄養、ライフスタイル、医薬品モジュレーターも知られている。[18] [19]
コード領域PON1-Q192R多型は、活性に対する基質依存的な効果を決定します。パラオキソンなどの農薬に使用される多くの有機リン化合物は、PON1-Rアロザイムによってより速く加水分解されます。ジアゾキソン、脂質過酸化物、サリンなどの他の基質は、PON1-Qアロザイムによってより速く加水分解されます。[9]
コード領域PON1-L55Mとプロモーター領域PON1-T-108Cの両方の多型は、異なる血清濃度とそれに伴う活性と関連している。55Lアレルは、55Mアレルと比較して、PON1 mRNAと血清タンパク質レベルが有意に高く、したがって活性が高い。[18] [19] -108Cアレルは、-108Tアレルよりもプロモーター活性が高く、異なる血清活性をもたらす。[18] [19]
PON1多型の分布は民族によって異なります。PON1-192Rアレルの頻度は、集団がヨーロッパから遠く離れるほど増加し、コーカサス人では15〜30％の頻度が、極東オリエンタルおよびサハラ以南アフリカの集団では70〜90％に増加します。[20]米国南部では、アフリカ系アメリカ人はコーカサス人よりもRRである可能性が5倍高くなっています。[21]対照的に、PON1-55Mアレルは、コーカサス人と比較して東洋人および黒人アフリカ人集団では非常に頻度が低く、タイ人などの一部の集団では非常にまれであるか存在しません。SNP分布のこれらの民族の違いは、集団間で大きな活動の違いにつながる可能性があります。[20]
臨床的意義
PON1は、殺虫剤や神経ガスとして広く使用されている有機リン化合物を加水分解し、解毒する能力があることから初めて発見されました。PON1は、これらの化合物の急性および慢性の有害な影響から人間を保護します。 [22] [23]小児のPON1活性が低いと、有機リンに対する感受性が高まる可能性があります。PON1-QはPON1-Rよりもサリンに対して保護力が高いため、PON1-RアレルとPON1-Qの低い活性レベルは湾岸戦争病と関連しています。[24]
最も大きな研究上の関心は、動脈硬化におけるPON1の役割であり、PON1は有害な酸化脂質を除去する能力があるため、動脈硬化の発症を予防する。[25]
PON1はまた、グラム陰性細菌が人体組織に侵入してコロニーを形成する原因となる細菌シグナル伝達分子を破壊することで細菌感染から保護し、体の自然免疫に貢献します。[26]
最近、PON1が健康的な老化に役割を果たしていることが示唆されているが、そのメカニズムは現在のところ不明である。[27]
PON1活性は、成人に比べて乳児では低い。メキシコ系アメリカ人の子供を対象とした研究では、出生から7歳までの間にPON1活性が3.5倍に増加したことが示された。[28]
PON1遺伝子多型とパーキンソン病感受性との関連は中国人集団では認められなかった。[29]
注記
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000005421 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000002588 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Primo-Parmo SL、Sorenson RC 、Teiber J、La Du BN (1996 年 5 月)。「ヒト血清パラオキソナーゼ/アリルエステラーゼ遺伝子 (PON1) は、多重遺伝子ファミリーの 1 つのメンバーです」。Genomics。33 ( 3): 498–507。doi :10.1006/geno.1996.0225。PMID 8661009 。
- ^ van Himbergen TM、van Tits LJ、Roest M、Stalenhoef AF (2006 年 2 月)。「PON1 の物語: 有機リン酸加水分解酵素が心臓血管医学の分野で活躍するようになった経緯」オランダ医学ジャーナル64 ( 2): 34–8。PMID 16517986 。
- ^ Kumar S、Maniya N、 Wang C、Satyajyoti S、Chang HC (2023年2月)。「ナノ粒子ゲート型電気運動膜センサーによるHDL上のPON1の定量化による正確な心血管リスク評価」。Nature Communications。14 ( 557 ): 557。Bibcode : 2023NatCo..14..557K。doi :10.1038/ s41467-023-36258 - w。PMC 9895453。PMID 36732521。
- ^ ハレル M、アハロニ A、ガイドゥコフ L、ブルムシュテイン B、ヘルソンスキー O、メゲド R、他。 (2004 年 5 月)。 「解毒および抗アテローム性動脈硬化酵素の血清パラオキソナーゼファミリーの構造と進化」。自然の構造および分子生物学。11 (5): 412–9。土井：10.1038/nsmb767。PMID 15098021。S2CID 52874893 。
- ^ abc Mackness B、Durrington PN、Mackness MI（1998年9月）。「ヒト血清パラオキソナーゼ」。一般薬理学。31 （3）：329–36。doi ：10.1016/s0306-3623（98）00028-7。PMID 9703197 。
- ^ Deakin SP、James RW (2004 年 11 月)。「抗酸化酵素パラオキソナーゼ 1 の血清濃度と活性を調節する遺伝的および環境的要因」。臨床科学。107 (5): 435–47。doi :10.1042/CS20040187。PMID 15265000。S2CID 18754293 。
- ^ Costa LG、Cole TB、Vitalone A、Furlong CE (2005 年 2 月)。「有機リン毒性に対する感受性の潜在的バイオマーカーとしてのパラオキソナーゼ (PON1) 状態の測定」。Clinica Chimica Acta ; International Journal of Clinical Chemistry。352 ( 1–2): 37–47。doi :10.1016/j.cccn.2004.09.019。PMID 15653099 。
- ^ Getz GS、Reardon CA (2004 年 6 月)。「パラ オキソナーゼ、心臓保護酵素: 継続的な問題」。Current Opinion in Lipidology。15 ( 3) : 261–7。doi : 10.1097 /00041433-200406000-00005。PMID 15166781。S2CID 23497678 。
- ^ Mackness M、Mackness B (2004 年11 月)。「パラオキソナーゼ 1 とアテローム性動脈硬化症: 遺伝子とタンパク質のどちらが重要か?」フリーラジカル生物学 & 医学。37 (9): 1317–23。doi :10.1016/ j.freeradbiomed.2004.07.034。PMID 15454272 。
- ^ Khateeb J、Gantman A、Kreitenberg AJ、Aviram M、Fuhrman B (2010 年 1 月)。「肝細胞におけるパラオキソナーゼ 1 (PON1) の発現はザクロポリフェノールによってアップレギュレーションされる: PPAR-γ 経路の役割」。アテローム性動脈硬化症。208 (1): 119–25。doi :10.1016/ j.atherosclerosis.2009.08.051。PMID 19783251 。
- ^ Khersonsky O, Tawfik DS (2005 年 4 月). 「血清パラオキソナーゼ PON1 の構造反応性研究は、その本来の活性がラクトナーゼであることを示唆している」.生化学. 44 (16): 6371–82. doi :10.1021/bi047440d. PMID 15835926.
- ^ チスチャコフ DA、メルニチェンコ AA、オレホフ AN、ボブリシェフ YV (2017)。 「パラオキソナーゼとアテローム性動脈硬化に関連する心血管疾患」。ビオキミー。132：19-27。土井：10.1016/j.biochi.2016.10.010。PMID 27771368。
- ^ Clendenning JB、Humbert R、Green ED、 Wood C、Traver D、Furlong CE (1996 年 8 月)。「ヒト PON1 遺伝子の構造的構成」。ゲノミクス。35 ( 3): 586–9。doi : 10.1006 /geno.1996.0401。PMID 8812495。
- ^ abc Costa LG、Vitalone A、Cole TB、Furlong CE (2005 年 2 月)。「パラオキソナーゼ (PON1) 活性の調節」。生化学薬理学。69 (4): 541–50。doi : 10.1016 /j.bcp.2004.08.027。PMID 15670573 。
- ^ abc Schrader C, Graeser AC, Huebbe P, Wagner AE, Rimbach G (2012年2月). 「パラオキソナーゼ-1の潜在的誘導因子としてのアリルイソチオシアネート - 培養肝細胞およびマウスでの研究」IUBMB Life . 64 (2): 162–8. doi : 10.1002/iub.587 . PMID 22131196. S2CID 26735383.
- ^ ab La Du BN (1992)。 「ヒト血清パラオキソナーゼ/アリールエステラーゼ」。 Kalow W (編) にて。薬物代謝の薬理遺伝学。ニューヨーク：ペルガモン・プレス。 51–91ページ。
- ^ McDaniel CY、Dail MB、Wills RW、Chambers HW、Chambers JE (2014 年 12 月)。「ミシシッピ州米国住民におけるパラオキソナーゼ 1 多型は、疾患感受性に関連する酵素活性のバイオマーカーとして有望」。 生化学遺伝学。52 ( 11–12): 509–23。doi : 10.1007 /s10528-014-9663-8。PMID 25027835。S2CID 16649798。
- ^ Costa LG、Giordano G、Cole TB、Marsillach J、Furlong CE (2013 年 5 月)。「パラオキソナーゼ 1 (PON1) は有機リン毒性に対する感受性の遺伝的決定因子である」。毒性学。307 : 115–122。doi : 10.1016/ j.tox.2012.07.011。PMC 3516631。PMID 22884923。
- ^ Mackness M、Mackness B (2014)。「パラオキソナーゼ-1研究の現状」。Komoda T (編) 。HDLハンドブック：生物学的機能と臨床的影響（第2版）。アムステルダム：Academic Press。ISBN 978-0-12-407867-3。
- ^ Haley RW、Kramer G、Xiao J、Dever JA、Teiber JF（2022年5月）。「PON1と低レベル神経剤曝露による湾岸戦争症候群の遺伝子環境相互作用の評価：米国軍健康調査の全国人口サンプルから抽出した有病率症例対照研究」。Environmental Health Perspectives。130 （5）： 57001。doi ：10.1289/EHP9009。PMC 9093163。PMID 35543525。
- ^ Costa LG、Cole TB、Jarvik GP、 Furlong CE (2003)。「パラオキソナーゼ（PON1）多型の機能ゲノム：農薬感受性、心血管疾患、薬物代謝への影響」。Annual Review of Medicine。54：371–92。doi ：10.1146/ annurev.med.54.101601.152421。PMID 12525679 。
- ^ Camps J、Pujol I、Ballester F、Joven J、Simó JM (2011 年 4 月)。「パラオキソナーゼは潜在的な抗バイオフィルム剤として期待される: グラム陰性細菌のクオラムセンシングシグナルとの関係」。抗菌 剤と化学療法。55 (4): 1325–31。doi :10.1128/ AAC.01502-10。PMC 3067127。PMID 21199929。
- ^ Lee YS、Park CO、Noh JY、Jin S、 Lee NR、Noh S、他 (2012 年 9 月)。「パラオキソナーゼ 1 発現のノックダウンはヒト真皮微小血管内皮細胞の老化に影響を与える」。実験皮膚科学。21 (9): 682–7。doi :10.1111/j.1600-0625.2012.01555.x。PMID 22897574。S2CID 12440057 。
- ^ Huen K、Harley K、Bradman A、Eskenazi B、Holland N (2010 年 4 月)。「異なる遺伝子型およびハプロタイプを持つメキシコ系アメリカ人の母親と子どもにおける PON1 酵素活性の長期的変化」。毒性学および応用薬理学。244 (2): 181–9。doi : 10.1016 / j.taap.2009.12.031。PMC 2846980。PMID 20045427。
- ^ Wang J, Liu Z (2000 年 11 月). 「中国人集団におけるパラオキソナーゼ 1 (PON1) 遺伝子多型とパーキンソン病感受性の間に関連性はない」.運動障害. 15 (6): 1265–7. doi :10.1002/1531-8257(200011)15:6<1265::AID-MDS1034>3.0.CO;2-0. PMID 11104219. S2CID 35775326.
さらに読む
- Furlong CE、Costa LG、Hassett C、Richter RJ、Sundstrom JA、Adler DA、他 (1993 年 6 月)。「ヒトおよびウサギのパラオキソナーゼ: 精製、クローニング、配列決定、マッピング、および有機リン酸塩解毒における多型の役割」。Chemico - Biological Interactions。87 (1–3): 35–48。Bibcode : 1993CBI ....87...35F。doi : 10.1016/0009-2797 ( 93)90023-R。PMID 8393745 。
- Furlong CE、Cole TB、Jarvik GP、Costa LG (2002年5 月)。「パラオキソナーゼ多型の薬理ゲノム学的考察」。薬理ゲノム学。3 (3): 341–8。doi : 10.1517 /14622416.3.3.341。PMID 12052142 。
- Mackness B、Durrington PN 、Mackness MI (2002 年 8 月)。「パラオキソナーゼ遺伝子ファミリーと冠状動脈性心疾患」。Current Opinion in Lipidology。13 ( 4): 357–62。doi : 10.1097 /00041433-200208000-00002。PMID 12151850。S2CID 22912885。
- Costa LG、Cole TB 、 Furlong CE (2003)。「パラオキソナーゼ (PON1) の多型と有機リン化合物の臨床毒性学におけるその重要性」。毒性学ジャーナル。臨床毒性学。41 (1) : 37–45。doi : 10.1081 /CLT-120018269。PMID 12645966。S2CID 46233526 。
- Furlong CE、Cole TB、Jarvik GP、Pettan-Brewer C、Geiss GK、Richter RJ、他 (2005 年 8 月)。「農薬感受性におけるパラオキソナーゼ (PON1) 状態の役割: 遺伝的および時間的決定要因」。神経毒性学。26 (4): 651–9。doi :10.1016/ j.neuro.2004.08.002。PMID 16112327 。