神経栄養因子模倣薬

ニューロトロフィン模倣物は、ニューロトロフィン受容体の作用を調節できる小分子またはペプチド様分子である。神経変性の主な原因の1つは、ニューロトロフィン（NT）および/またはその受容体（TrkA、TrkB、TrkC、p75NTR ）の発現の変化である。実際、これらの不均衡または活動の変化は、神経損傷を引き起こし、神経学的および神経変性疾患を引き起こす。ニューロトロフィンの治療特性は長年にわたり多くの研究者の注目を集めてきたが、バイオアベイラビリティの低下、代謝安定性の低下、痛覚過敏、血液脳関門を通過できないこと、半減期が短いことなど、薬物動態特性が悪いため、大きなニューロトロフィンタンパク質は医薬品としての使用には適していない。^[1]

このため、神経栄養因子受容体（Trkおよびp75NTR）の作用を調節し、薬物のような薬物動態および薬力学的プロファイルを持つ神経栄養因子模倣薬（小分子およびペプチド模倣薬）の開発に向けた取り組みがいくつか行われてきました。具体的には、これらの模倣薬はTrkAおよびTrkB受容体作動薬とp75NTR調節薬/拮抗薬に分類できます。^[2]

TrkA作動薬のうち、小分子ガンボジックアミドは強力な神経栄養活性を発揮し、一次海馬ニューロンのアポトーシスを減少させます。^[3]非ペプチド性TrkA作動薬MT2は、NGF欠損ニューロンにおいてAβアミロイド媒介細胞死からニューロンを保護します。^[4]タラウミジンとその誘導体は神経保護効果を示し、PC12細胞における神経突起伸展を促進します。 ^[5]さらに、ペプチド模倣セレブロリジンは、アルツハイマー病（AD）における保護的役割で知られています。 ^[6]二重盲検試験で静脈内投与後、軽度から重度のAD患者の日常生活動作と精神症状を改善することが示されました。^[7]さらに、部分的なTrkA受容体作動薬として作用する環状ペプチドタビレルミド（MIM-D3）は、治療を受けた老齢ラットの認知能力の有意な改善を示し、コリン作動性ニューロンの選択的生存につながった。^[8]

ドライアイ治療のための5％および1％のタビレルミド点眼液の第3相臨床試験は2020年に完了し（NCT03925727）、安全性と有効性に関する肯定的な結果が得られました。最近の研究では、カルバクロールには神経突起の伸展とNGF欠乏細胞におけるTrkAのリン酸化を誘導する神経栄養活性があることが実証されています。[ 9 ]同じ研究グループ^は、よく知られている抗生物質ドキシサイクリンの神経栄養効果を調査し、それがin vitroおよびin vivoの両方でADのショウジョウバエモデルにおけるアミロイド毒性を防ぎ、TrkAの活性化によって神経突起形成を誘導することを発見しました。^[10]

さらに、いくつかの新規DHEA誘導体はTrkAアゴニストであることが示されています。特に、C17-スピロエポキシ誘導体BNN-27 [ ^11]は、培養されたニューロンおよびグリア細胞でTrkAのリン酸化を誘導し、痛覚過敏を誘導することなく抗アポトーシス効果を発揮します。^[12]さらに、ip投与後にラットの記憶能力を改善し^[13]、生体内でのクプリゾン誘発性脱髄におけるミエリン損失を回復しました。^[14]さらに、C17-スピロシクロプリルDHEA誘導体ENT-A010およびENT-A013は、強力なTrkAアゴニストであることが示されています。^{[15] [16]}特に、ENT-A010は二重TrkAおよびTrkBアゴニストとして作用し、ENT-A013は選択的TrkAアゴニストとして作用します。どちらもTrkAとその下流シグナル伝達経路のリン酸化を誘導し、血清欠乏からのPC12細胞の細胞生存を促進します。さらに、背根神経節で強力な神経保護効果を示し、海馬ニューロンで抗アミロイド活性を示します。^{[15] [16]}

TrkBアゴニストは科学界から大きな関心を集めており、多数の模倣薬が合成され、生物学的評価が行われています。選択的なTrkB活性を持つデオキシゲデュニンは、局所治療において軸索再生を促進することができます。^[17]さらに、2つのパーキンソン病（PD）動物モデルで有効性を示し、運動機能の保護とドーパミン作動性ニューロンの神経細胞死の減少をもたらしました。^[18]多くの研究により、フラボノイド7,8-ジヒドロキシフラボン（7,8-DHF）はPDおよびハンチントン病（HD）モデルで神経保護作用を示し^{[19] [20]、}抗酸化作用^{[21] 、筋}萎縮性側索硬化症（ALS）モデルで運動ニューロンの生存、運動機能、および脊柱密度の向上を示すことが確認されています。^[22]ベンゾチアゾールのリルゾールは、 BDNFとGDNFのレベルを上昇させ、運動ニューロンの生存を改善することで神経保護効果を発揮します。ALSの治療薬として承認されており、一部の人では人工呼吸器依存や気管切開の発症を遅らせ、生存期間を2～3か月延長する可能性があります。^[23]さらに、リルゾールと他の薬剤のいくつかの組み合わせが臨床試験中です（NCT02588677、NCT03127267）。

ブリモニジンは網膜神経節細胞（RGC）におけるBDNFの発現をアップレギュレーションすることで神経保護効果を発揮する。 ^[24]緑内障の治療では、ルミファイ®というブランド名で眼圧（IOP）を下げる点眼薬として使用されている。PD治療に使用されるさまざまな薬剤も神経栄養因子模倣薬として作用し、ロチゴチン、セレギリン、ラサギリン、メマンチン、レボドパなどはTrkBと相互作用してBDNFの発現を増加させる。^{[25]さらに、特に注目すべきは、F.ロンゴとS.マッサのグループが}ナノモル濃度でTrkBに特異性を示す小分子神経栄養因子模倣薬を発見したことだ。^[26]特に、LM22A-4はAD、HD、PDのin vitroモデルで神経細胞死を防ぐ。 ^[27]

ペプチド模倣TrkBアゴニストのうち、二量体ジペプチドGSB-106は、TrkBとそのシグナル伝達経路を特異的に活性化することにより、神経栄養作用と神経保護作用を示した。^{[28] [29]}さらに、三環式二量体ペプチドTDP6は、BDNFを模倣したTrkBアゴニストとして作用し、初代オリゴデンドロサイト培養においてTrkBの自己リン酸化を誘導し、オリゴデンドロサイトの髄鞘形成を導く。^[30] DHEA誘導体に関しては、C17-スピロエポキシ類似体BNN-20はTrkBに高い親和性で結合し、in vitroで抗アポトーシス活性を示す。その神経保護活性はPDのウィーバーマウス遺伝モデルで分析され、BNN-20の長期投与はBDNFを模倣してドーパミン作動性ニューロンを保護し、抗アポトーシス、抗酸化および抗炎症作用を誘導する。^{[11] [31]}

このクラスでは、ロンゴとマッサが開発した小さな非ペプチド分子LM22A-24とLM11A-31に焦点を当てる価値があります。これらの化合物は、p75NTR活性の調節を通じて、変性シグナル伝達を下方制御し、栄養シグナル伝達を上方制御します。 ^[32]特に、LM11A-31は、ADに関与しp75NTRに関連するいくつかの病態生理学的メカニズムを阻害することがわかりました。^{[33] [34]} ADマウスモデルへの経口投与は、コリン作動性神経突起の変性を軽減します。^{[34]さらに、p75NTRシグナル伝達の直接活性化とアポトーシス経路の阻害により、}脊髄損傷（SCI）マウスモデルの運動機能を改善し、外傷性脳損傷（TBI）後のマウスで抗アポトーシス効果をもたらします。^{[35] [36]} 2017年2月、軽度から中等度のADにおけるLM11A-31の安全性評価に焦点を当てた第2相臨床試験が開始されました（NCT03069014）。この研究は2020年6月に完了しましたが、結果はまだ公表されていません。

p75NTR拮抗薬のクラスに属する別の薬はTHX-Bで、NGF-p75NTRの結合を阻害し、軸索切断および緑内障におけるRGCの死を防ぎます。さらに、LM22A-24と組み合わせることで、THX-Bは網膜構造の喪失を遅らせ、RGCの変性を防ぎ、LM22A-24と比較してより優れた効果で神経節細胞層-内網状層の厚さを維持します。 ^[37]最後に、p75NTR拮抗薬であるEVT901は、外傷性脳損傷の2つのモデルで機能的転帰を改善することができました。^[38]さらに、 ADのTGFAD344ラットモデルで生体内で炎症を軽減することがわかりました。 ^[39]

神経栄養活性を持つ天然物質は数多く存在し、BDNF遺伝子の転写の促進、BDNFとTrkBの発現の上方制御、細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）とCREBシグナル伝達など、いくつかのメカニズムから生じます。^{[40] [41] [42]}

最初に発見された非タンパク質神経栄養性天然物は、ストレプトマイセス属の培養液から単離されたラクタシスチンでした。^{[40]マグノリア}・オフィシナリスとマグノリア・オボバタの幹の樹皮の主成分であるマグノロールとホノキオールは、初代培養ラット皮質でBDNF発現を増強することにより神経栄養活性を持つことが報告されています。^{[41] [42]}メリラクトンA、ジアジフェニン、ジアジフェノリド、(1R,10S)-2-オキソ-3,4-デヒドロキシネオマジュシン、ジアジフェノキソランA、(2R)-ヒドロキシノルネオマジュシン、11- O -デベンゾイルタシロニン、トリシクロイリシノン、ビシクロイリシノンといったイリシウム科の天然物は、胎児ラットの皮質ニューロンの一次培養において神経突起の伸展を促進することが示されている。^{[40] [41]神経栄養特性は、}リコポディウムアルカロイドのいくつかのメンバー（ヒューペルジンA 、リコナジン、コンプラナジンAとB、ナンカクリネAとB）にも備わっている。研究では、ヒューペラジンAがNGFとBDNFのレベルを上昇させることが示されている。 NGFの合成はシアノジテルペノイド、具体的にはエリナシン、スカブロニン、シルネインの投与によってアップレギュレーションされる可能性がある。 ^[40]

いくつかのフラボノイド、イソフラボノイド、ネオフラボノイドには神経保護作用があることがわかりました。有効なフラボノイドの中では、スイカズラ由来のルテオリン、オプンティア・フィクス・インディカ由来のイソラムネチン、ゲンニスタ・ティンクトリア由来のゲニステイン、アストラガルス・メムブランセウス由来のカリコシンが、NGF、GDNF、BDNFのmRNA発現とタンパク質分泌を増加させる最も有望な効果を示しました。 ^[42]トリコテセン類に属するパエシロマイシンAとスピロテヌイペシンAおよびBは、パエシロマイセステンウイペスの子実体から単離され、特にパエシロマイシンAは神経栄養因子の合成を刺激する顕著な神経栄養プロファイルを持っています。^[40]ハイパーフォリン、ハイペリシン、ガルスベリンAに代表されるポリプレニル化アシルフロログルシノール（PPAP）は神経栄養様特性を有する。セントジョーンズワート（Hypericum perforatum ）というハーブから単離されたハイパーフォリンはTrkB受容体の上方制御を刺激することができる。^{[40] [42]}

天然物質の他に、神経栄養活性を発揮する天然由来の小分子がいくつかあります。例えば、パナキシトリオール（PC-12細胞におけるNGF誘導性神経突起伸展を促進）、7,8-ジヒドロキシフラボン（TrkB活性化因子）、デオキシゲデュニン（BDNF模倣物）、カンスイニンE（おそらくTrkA活性化を介して神経栄養活性を促進）、トリクロロライド（BDNF mRNAの発現を刺激）、フコキサンチン（BDNF産生を増加させ、PKA/CREB経路を活性化）、シリビニン（海馬ROS-BDNF-TrkB経路を活性化）などです。^{[40] [42]}