トロポミオシン受容体キナーゼA

トロポミオシン受容体キナーゼA（TrkA）^{[ 5 ]}は、高親和性神経成長因子受容体、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体タイプ1、またはTRK1変換チロシンキナーゼタンパク質としても知られており、ヒトではNTRK1遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[ 6 ]}

この遺伝子は、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体（NTKR）ファミリーのメンバーをコードしています。このキナーゼは膜結合型受容体であり、神経栄養因子が結合すると、自身をリン酸化（自己リン酸化）し、MAPK経路のメンバーをリン酸化します。このキナーゼの存在は細胞分化につながり、感覚ニューロンのサブタイプの特定に役割を果たしている可能性があります。この遺伝子の変異は、無汗症を伴う先天性無痛症、自傷行為、知的障害および/または認知障害、および特定のがんに関連しています。この遺伝子の代替転写スプライスバリアントが発見されていますが、現在までに特徴付けられているのは3つだけです。^{[ 7 ]}

TrkAは、神経栄養因子である神経成長因子（NGF）の高親和性触媒受容体です。キナーゼとして、TrkAは神経分化、神経増殖、侵害受容体応答、プログラム細胞死の回避など、NGFの多様な効果を媒介します。^{[ 8 ]}

NGFがTrkAに結合すると、リガンド誘導性の二量体化が起こり、この受容体とリガンドが相互作用するメカニズムとして、2つのTrkA受容体が1つのNGFリガンドと結合するという説が提唱されている。^{[ 9 ]}この相互作用により、TrkA上のリガンド結合ドメインの一部がそれぞれのリガンドと結合する架橋二量体複合体が形成される。^{[ 9 ]} TrkAは細胞外部分に5つの結合ドメインを持ち、TrkA-d5ドメインは免疫グロブリン様ドメインに折り畳まれ、NGFの結合に重要かつ適切である。^{[ 10 ]} NGFが結合するとすぐに、NGF/TrkA複合体はエンドサイトーシスによってシナプスから細胞体へと運ばれ、そこでNGF依存性転写プログラムを活性化する。^{[ 9 ]}活性化されると、TrkA の細胞質ドメイン内のチロシン残基がリン酸化され、これらの残基はシグナル伝達分子をリクルートし、ニューロンの分化と生存につながるいくつかの経路をたどります。^{[ 11 ]} この複合体が成長を促進するために作用する 2 つの経路は、Ras/MAPK 経路とPI3K/Akt 経路です。^{[ 9 ]}

3 つの膜貫通型受容体 TrkA、TrkB、およびTrkC (それぞれ NTRK1、NTRK2、および NTRK3 遺伝子によってコードされる) は、Trk 受容体ファミリーを構成します。^{[ 12 ]}この受容体ファミリーはすべて、タンパク質神経成長因子、またはニューロトロフィンによって活性化されます。また、NGF と構造的に関連する他の神経栄養因子として、BDNF (脳由来神経栄養因子)、NT-3 (ニューロトロフィン-3)、および NT-4 (ニューロトロフィン-4) があります。TrkA は NGF の効果を媒介しますが、TrkB は BDNF、NT-4、および NT-3 によって結合され活性化されます。さらに、TrkC は NT-3 によって結合され活性化されます。^{[ 13 ]}ある研究では、胚性マウス幹細胞から Trk 遺伝子が除去され、重度の神経疾患が引き起こされ、ほとんどのマウスが生後 1 か月で死亡しました。^{[ 14 ]}このように、TrkはNGFの発達および成長過程のメディエーターであり、多くの生物の神経系の発達において重要な役割を果たしている。

TrkA以外にも、神経成長因子（NGF）受容体として「LNGFR」（「低親和性神経成長因子受容体」の略）と呼ばれる受容体が存在します。TrkAとは異なり、LNGFRはNGFの生物学的機能においてやや不明瞭な役割を担っています。一部の研究者は、LNGFRが神経栄養因子に結合し、「シンク」として機能することを示しています。そのため、LNGFRとTrk受容体の両方を発現する細胞は、神経栄養因子の「微量濃度」が高くなるため、より高い活性を示す可能性があります。しかしながら、共発現するTrkAが存在しない場合、LNGFRは細胞にアポトーシスによる死を誘導するシグナルを送る可能性があることも示されています。したがって、Trk受容体が存在しない状態でLNGFRを発現する細胞は、神経栄養因子が存在する状況下では生存するよりも死に至る可能性があります。

TrkAが様々な疾患において果たす役割を強調する研究がいくつかあります。^{[ 15 ]} 2つのラットモデルで行われたある研究では、AR786によるTrkAの阻害により、炎症性関節炎による関節の腫れ、関節の損傷、痛みが軽減されました。^{[ 15 ]}このように、NGFの結合を阻害することで、遺伝性関節炎の副作用を軽減することができ、ヒトの炎症性関節炎の治療に役立つモデルとなる可能性があります。^{[ 15 ]}

機能性ディスペプシア患者を対象としたある研究では、胃粘膜中のTrkAと神経成長因子が有意に増加していることが科学者によって発見されました。^{[ 16 ]} TrkAと神経成長因子の増加は患者の消化不良や胃の症状と関連しているため、この増加は機能性ディスペプシアの発症と関連している可能性があります。^{[ 16 ]}

ある研究では、円錐角膜に罹患した角膜ではTrkA受容体が完全に欠如しており、 Sp3転写因子の抑制アイソフォームのレベルが増加していることがわかった。^{[ 17 ]}

NTRK1 を含む遺伝子融合は発がん性があり、恒常的な TrkA 活性化につながることが示されています。^{[ 18 ]} Vaishnavi A. らによる研究では、次世代シーケンシングまたは蛍光 in situ ハイブリダイゼーションによって評価された肺がんの 3.3% で NTRK1 融合が発生すると推定されています。^{[ 18 ]}

Trk Aは、ある状況では発がん性を示すが、別の状況では、がん細胞に終末分化を誘導し、細胞分裂を停止させる能力を持つ。神経芽腫などの一部のがんでは、TrkAは自然腫瘍退縮と関連しているため、良好な予後マーカーと見なされている。^{[ 19 ]}

特定のタンパク質のレベルは、「ユビキチン/プロテアソーム」システムによって制御される。このシステムでは、「ユビキチン」と呼ばれる小さな（7～8 kDa）タンパク質が標的タンパク質に付​​加され、それによって「プロテアソーム」と呼ばれる構造によって分解される。TrkA は、NEDD4-2と呼ばれる「E3ユビキチンリガーゼ」によってプロテアソームを介した分解の標的となる。^{[ 20 ]}このメカニズムは、ニューロンの生存を制御する独自の方法である可能性がある。TrkA のユビキチン化の程度、そしておそらく種類は、NGF のもう 1 つの無関係な受容体であるp75NTRによって制御される可能性がある。

TrkAは以下の物質と相互作用することが示されている：

アミトリプチリンやガンボギン酸誘導体などの低分子化合物は、TrkAを活性化すると主張されている。アミトリプチリンはTrkAを活性化し、NGFが存在しない状況下でTrkAとTrkBのヘテロ二量体化を促進する。アミトリプチリンのTrkAへの結合は、受容体の細胞外ドメインのロイシンリッチ領域（LRR）で起こり、これはNGF結合部位とは異なる。アミトリプチリンは、in vitroおよびin vivo（マウスモデル）の両方で神経栄養活性を有する。^{[ 37 ]} ガンボギン酸誘導体であるガンボギンアミドは、TrkAの細胞質膜近傍ドメインと相互作用することにより、 in vitroおよびin vivoの両方でTrkAを選択的に活性化する（ただし、 TrkBおよびTrkCは活性化しない）。^{[ 38 ]}

ACD856とポナズリル（ACD855）はTrkBとTrkAの両方のポジティブアロステリックモジュレーターである。 ^{[ 39 ]} E2511はTrkAのみの選択的ポジティブアロステリックモジュレーターである。 ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

TrkAは癌において二重の役割を果たしている。TrkAはもともと大腸腫瘍からクローン化されたもので、癌は転座によって発生し、その結果TrkAキナーゼドメインが活性化された。1982年に癌原性融合として最初に同定されたものの^{[ 43 ]} 、NTRK1（TrkA）、NTRK2（ TrkB）、NTRK3（TrkC ）遺伝子融合やその他の癌原性変化が多くの腫瘍タイプで同定されたため、ヒト癌におけるTrkファミリーの役割への関心が再び高まったのはごく最近のことである。ヒトTrk癌遺伝子の活性化メカニズムは、キナーゼドメインの折り畳みに関与し、受容体が恒常的に活性化された状態を維持すると考えられている^{[ 44 ]} 。一方、TrkAは乳児の癌の分化と自然退縮を誘導する可能性もある^{[ 19 ] 。}

• GeneReviews/NCBI/NIH/UWの遺伝性感覚自律神経障害IVに関するエントリー