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Trk受容体は、哺乳類の神経系におけるシナプス強度と可塑性を調節するチロシンキナーゼのファミリーである。[ 1 ] [ 2 ] Trk受容体は、いくつかのシグナル伝達カスケードを介してニューロンの生存と分化に影響を与える。しかし、これらの受容体の活性化は、ニューロンの機能特性にも大きな影響を与える。
trk受容体の一般的なリガンドは、神経系の機能に不可欠な成長因子のファミリーであるニューロトロフィンです。 [ 3 ]これらの分子の結合は非常に特異的です。各タイプのニューロトロフィンは、対応するTrk受容体に対して異なる結合親和性を持っています。ニューロトロフィン結合によるTrk受容体の活性化は、シグナルカスケードの活性化につながり、細胞の生存やその他の機能調節を促進します。
略語trk（しばしば「トラック」と発音される）は、トロポミオシン受容体キナーゼまたはチロシン受容体キナーゼ[1][4]の略である（よく誤解され ているように、「チロシンキナーゼ受容体」や「トロポミオシン関連キナーゼ」ではない）。
Trk受容体ファミリーは、その同定によって最初のメンバーであるTrkAが発見された癌遺伝子trkにちなんで名付けられました。[ 2 ]当初は結腸癌で同定されたTrkは、甲状腺乳頭癌で頻繁に（25%）活性化されています。[ 5 ]この癌遺伝子は、染色体1の突然変異によって生成され、その結果、トロポミオシンの最初の7つのエクソンが、当時未知であったTrkA受容体の膜貫通ドメインと細胞質ドメインに融合しました。 [ 4 ]通常のTrk受容体には、トロポミオシンに関連するアミノ酸配列やDNA配列は 含まれていません。
最も一般的なtrk受容体は、trkA、trkB、trkCの3種類である。これらの受容体はそれぞれ、特定の神経栄養因子に対する結合親和性が異なる。これらの異なる受容体によって開始されるシグナル伝達の違いは、多様な生物学的応答を生み出す上で重要である。
Trk受容体の神経栄養因子リガンドは処理済みリガンドであり[ 3 ] 、未成熟な形で合成された後、プロテアーゼによる切断によって変換される。未成熟な神経栄養因子は、共通のp75NTR受容体にのみ特異的である。しかし、プロテアーゼによる切断によって、対応するTrk受容体への親和性が高い神経栄養因子が生成される。これらの処理済み神経栄養因子は、依然としてp75NTRに結合することができるが、親和性ははるかに低い。
TrkAはNTRK1遺伝子によってコードされるタンパク質であり、結合神経成長因子（NGF）に対する親和性が最も高い[ 4 ]。NGFがTrkAに結合すると、リガンド誘導二量体化が起こり、チロシンキナーゼセグメントの自己リン酸化が起こり、その結果、Ras/MAPK経路とPI3K/Akt経路が活性化される[ 6 ]。NGFは神経栄養因子であり、NGF/TrkA相互作用は局所的および核内作用の両方において重要であり、成長円錐、運動性、および神経伝達物質の生合成酵素をコードする遺伝子の発現を調節する[ 7 ] 。 ペプチド性侵害受容感覚ニューロンは主にtrkAを発現し、trkBやtrkCは発現しない。TrkA受容体は、炎症性関節炎、円錐角膜、機能性消化不良などのいくつかの疾患に関連しており、場合によっては過剰発現が癌の発症に関連している。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]神経芽腫などの他のケースでは、Trk A は、状況依存的に癌細胞の終末分化を誘導する可能性があるため、有望な予後指標として機能します。[ 11 ]
TrkBは脳由来神経栄養因子（BDNF）およびNT-4の結合に対して最も高い親和性を持つ。BDNFは中枢神経系のニューロンの生存と機能において重要な役割を果たす成長因子である。BDNFがTrkB受容体に結合すると、ニューロンの発達と可塑性、長期増強、およびアポトーシスを調節する多くの細胞内カスケードが活性化される。[ 12 ]
BDNFとNT-4はどちらもTrkBに対する特異性が高いが、互換性はない。[ 13 ] BDNFの発現をNT-4に置き換えたマウスモデル研究では、NT4を発現したマウスは小さく、生殖能力が低下したように見えた。[ 13 ]
最近の研究では、TrkB受容体がアルツハイマー病[ 12 ]および脳内出血後のうつ病[ 14 ]と関連していることも示されています。
TrkCは通常、 NT-3との結合によって活性化され、他のリガンドによる活性化はほとんどありません。（TrkAとTrkBもNT-3に結合しますが、程度は低いです。[ 3 ] ）TrkCは主に固有受容感覚ニューロンによって発現されます。[ 3 ]これらの固有受容感覚ニューロンの軸索は、trkAを発現する侵害受容感覚ニューロンの軸索よりもはるかに太いです。[ 3 ]
p75NTR（p75神経栄養因子受容体）は、神経栄養因子によるTrk受容体活性化の結合親和性と特異性に影響を与える。p75NTRの存在は、NGFのTrkAへの結合親和性を高める上で特に重要である。[ 3 ] p75NTRとTrkAの解離定数は著しく類似しているが、その速度論は大きく異なる。[ 3 ] TrkAまたはp75NTRの細胞質ドメインおよび膜貫通ドメインの減少および変異は、TrkA上の高親和性結合部位の形成を阻害する。[ 3 ]しかし、p75NTRへのリガンドの結合は、高親和性結合を促進するために必要ではない。[ 3 ]したがって、データは、p75NTRの存在がTrkAのコンフォメーションに影響を与え、特にNGFに対する高親和性結合部位を持つ状態に影響を与えることを示唆している。[ 3 ]驚くべきことに、p75NTRの存在は高親和性結合を促進するために不可欠であるが、NT3の受容体への結合は必要ない。[ 3 ]
P75神経栄養因子受容体（P75NTR）は、Trk受容体に対する親和性や特異性に影響を与えるだけでなく、リガンド誘導性の受容体ユビキチン化を減少させ、受容体の内在化と分解を遅らせることもできる。
数多くの研究（生体内および試験管内）により、神経栄養因子が中枢神経系の神経上皮前駆細胞、神経堤細胞、または腸管神経系の前駆細胞に増殖および分化効果をもたらすことが示されている。[ 15 ] NGFを発現するTrkAは、CクラスおよびAδクラスの両方の侵害受容体ニューロンの生存率を高めるだけでなく、これらのニューロンの機能特性にも影響を与える。4 前述のように、BDNFは中枢神経系のニューロン、特に前脳基底部のコリン作動性ニューロン、ならびに海馬および皮質のニューロンの生存と機能を改善する。 [ 16 ]
BDNFは神経栄養因子ファミリーに属する成長因子であり、中枢神経系、特にADで変性しやすい脳領域のニューロンの生存と機能に影響を与えます。BDNFは前脳基底部のコリン作動性ニューロン、海馬および皮質のニューロンの生存を改善します。[ 16 ]
NT3を発現するTrkCは、培養神経堤細胞、オリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖と生存、および海馬ニューロン前駆細胞の分化を促進することが示されている。 [ 15 ]
上記の神経栄養因子はそれぞれ神経突起の伸長を促進する。[ 15 ] NGF/TrkAシグナル伝達は交感神経ニューロンの成長円錐の進行を調節する。ニューロンが十分な栄養（維持および栄養）サポートを受けた場合でも、ある実験ではNGFがないと関連する区画に成長しないことが示された。[ 15 ] NGFは交感神経または感覚神経支配を受ける組織の神経支配を増加させ、通常は神経支配を受けない組織に異常な神経支配を誘導する。[ 15 ]
NGF/TrkAシグナル伝達はBDNFを上方制御し、BDNFは侵害受容感覚ニューロンの末梢および中枢終末の両方に輸送される。[ 15 ]末梢では、TrkB/BDNF結合およびTrkB/ NT-4結合が侵害受容経路を急性的に感作し、これには肥満細胞の存在が必要である。[ 15 ]
Trk受容体とそのリガンド（ニューロトロフィン）もニューロンの機能特性に影響を与えます。[ 15 ] NT-3とBDNFはどちらも、求心性ニューロンと運動ニューロンの間に形成されるシナプスの調節と発達において重要です。[ 15 ] NT-3/trkC結合の増加は、より大きな単シナプス性興奮性シナプス後電位（EPSP）と、多シナプス成分の減少をもたらします。[ 15 ]一方、NT-3のtrkBからBDNFへの結合の増加は逆の効果をもたらし、単シナプス性興奮性シナプス後電位（EPSP）の大きさを減少させ、多シナプスシグナル伝達を増加させます。[ 15 ]
哺乳類の視覚系の発達において、各眼からの軸索は外側膝状体（LGN）を通過し、線条皮質の別々の層で終止する。しかし、各LGNからの軸索は片眼のみによって駆動され、両眼同時に駆動されることはない。線条皮質の第IV層で終止するこれらの軸索は、眼優位性カラムをもたらす。研究によると、LGNから第IV層への神経支配軸索の密度は、外因性BDNFによって増加し、内因性BDNFのスカベンジャーによって減少する。[ 15 ]したがって、これらの両方の因子が、まだ十分に理解されていない何らかの選別メカニズムに関与している可能性が示唆される。[ 15 ]ネコモデルを用いた以前の研究では、臨界期（臨界ウィンドウ）に哺乳類の片眼への入力が欠如すると、単眼遮断が起こることが示されている。しかし、ある研究では、臨界期に視覚皮質にNT-4（trkBのリガンド）を注入すると、単眼遮断による多くの影響を防ぐことができることが示されている。[ 15 ]驚くべきことに、臨界期に反応が失われた後でも、NT-4の注入によって反応を回復できることが示されている。[ 15 ]
哺乳類の海馬では、 CA3錐体細胞の軸索はシャッファー側枝を介してCA1細胞に投射する。長期増強（LTP）はこれらの経路のどちらでも誘導される可能性があるが、テタヌス刺激を受けた経路にのみ特異的である。刺激された軸索は他の経路へのスピルオーバーに影響を与えない。TrkB受容体は、歯状回顆粒細胞、CA3およびCA1錐体細胞、抑制性介在ニューロンを含む、これらの海馬ニューロンのほとんどに発現している。[ 15 ] BDNF変異体によってLTPは大幅に減少する可能性がある。[ 15 ] trkB受容体の発現が低下したマウス変異体に関する同様の研究では、CA1細胞のLTPが有意に減少した。[ 15 ] TrkBの喪失は、多くの学習パラダイムにおける記憶の獲得と固定化を妨げることにも関連付けられている。[ 15 ]
1982年に発がん性融合として最初に同定されたものの[ 17 ] 、 NTRK1（TrkA）、NTRK2（TrkB）、NTRK3（TrkC）遺伝子融合やその他の発がん性変化が多くの腫瘍タイプで同定されたため、ヒトのがんにおけるTrkファミリーの役割に関連して、最近になってTrkファミリーへの関心が再び高まっている[ 18 ] 。より具体的には、Trk受容体の差次的発現は、神経芽腫などの多くのがんの予後と結果に密接に相関している。Trk Aは細胞の終末分化を誘導できるため、良好な予後マーカーと見なされている一方、Trk BはMYCN増幅との相関により、不良な予後と関連付けられている。その結果、Trk阻害剤は精密医療 の分野における潜在的な治療法として研究されてきた。Trk阻害剤は（2015年現在）臨床試験中で、ヒト腫瘍の縮小に初期段階で有望な結果を示している。[ 19 ]
効果的なTRK阻害剤の開発により、欧州臨床腫瘍学会（ESMO）は、非小細胞肺癌の検査においてNTRK融合変異の検査を実施することを推奨している。[ 23 ]
Trk受容体は、他のチロシンキナーゼ受容体と同様に、リガンドに応答して二量体化する。 [ 3 ]これらの二量体は互いにリン酸化してキナーゼの触媒活性を高める。 [ 3 ] Trk受容体は、さまざまなシグナル伝達カスケードの活性化を介して神経細胞の成長と分化に影響を与える。既知の3つの経路は、PLC、Ras/MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）、およびPI3K（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ）経路である。[ 3 ]これらの経路は、核およびミトコンドリアの細胞死プログラムの遮断に関与している。[ 3 ]これらのシグナル伝達カスケードは最終的に転写因子CREB （ cAMP応答配列結合タンパク質）の活性化につながり、それが標的遺伝子を活性化する。 [ 3 ]
ニューロトロフィンの結合により、trk受容体によるホスホリパーゼC （PLC）のリン酸化が起こります。このPLCのリン酸化により、脂質をジアシルグリセロールとイノシトール（1,4,5）に分解する酵素が活性化されます。 [ 3 ] ジアシルグリセロールは間接的にPI3キナーゼまたはいくつかのプロテインキナーゼC（PKC）アイソフォームを活性化する可能性があり、一方、イノシトール（1,4,5）は細胞内貯蔵庫からのカルシウム放出を促進します。[ 3 ]
Ras/MAPK経路を介したシグナル伝達は、神経栄養因子によって誘導される神経細胞および神経芽腫細胞の分化に重要である。[ 3 ] Trk受容体のチロシン残基のリン酸化は、 Ras分子、H-RasおよびK-Rasの活性化につながる。[ 3 ] H-rasは細胞膜内に埋め込まれた脂質ラフトに存在し、K-Rasは主に膜の無秩序領域に存在する。[ 3 ]カスケードにも関与する小胞結合分子であるRAPは、細胞内領域に局在する。[ 3 ]
これらの分子の活性化により、2 つの代替MAP キナーゼ経路が引き起こされます。[ 3 ] Erk 1,2 は K-Ras、Raf1、MEK 1,2 の活性化カスケードを介して刺激されますが、ERK5は B-Raf、MEK5、Erk 5 の活性化カスケードを介して刺激されます。[ 3 ]しかし、PKC (プロテインキナーゼ C) が MEK5 を活性化できるかどうかはまだわかっていません。[ 3 ]
PI3経路シグナル伝達は、神経栄養因子誘導生存の媒介と小胞輸送の調節の両方にとって重要である。[ 3 ] trk受容体はPI3Kヘテロ二量体を刺激し、 PDK-1およびAktキナーゼの活性化を引き起こす。[ 3 ] Aktは、FRK（ Forkheadファミリー転写因子）、BAD、およびGSK-3を刺激する。
いくつかの研究では、NGF/TrkA結合はRas/MAPK経路の優先的な活性化を引き起こすのに対し、NT3/TrkC結合はPI3経路の優先的な活性化を引き起こすことが示唆されている。[ 3 ]
トロポミオシン受容体キナーゼ (Trk) 受容体ファミリー (チロシン受容体キナーゼファミリーとも呼ばれる) を介して生理作用を発揮することです。 ... Trk 受容体すべての神経栄養因子は、Trk 受容体として知られる高度に相同な受容体チロシンキナーゼのクラスに結合します。Trk 受容体には、TrkA、TrkB、TrkC の 3 つのタイプが知られています。これらの膜貫通型受容体は、分子量が 140 ～ 145 kDa の糖タンパク質です。各タイプの Trk 受容体は、特定の神経栄養因子に結合する傾向があります。TrkA は NGF の受容体、TrkB は BDNF および NT-4 の受容体、TrkC は NT-3 の受容体です。ただし、これらの受容体の特異性には多少の重複が見られます。
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