依存受容体

細胞生物学において、依存性受容体は、依存性受容体のリガンド（相互作用因子）として機能する特定の栄養因子の欠如（または、同等に、抗栄養因子の存在）を監視することによってプログラム細胞死を媒介するタンパク質です。 ^[1] 栄養リガンドは、タンパク質結合によって細胞の成長、分化、および/または生存を刺激する分子です。^{[2]細胞は、さまざまな}受容体とセンサーによって媒介され、細胞内および細胞間のシグナル伝達を介して統合される刺激に依存して生存しています。このような栄養サポートの停止は、一種の細胞自殺につながります。

さまざまな依存性受容体が、発達性細胞死（自然発生的な細胞死）、栄養因子の除去によって誘発される細胞死、IV-S型神経芽腫に特徴的な自然退縮、神経変性細胞死、新しい腫瘍細胞（腫瘍形成）および転移の抑制、治療用抗体を介した腫瘍細胞死、その他の場合のプログラム細胞死など、さまざまな生物学的イベントに関与しています。これらの受容体は細胞死または細胞生存のいずれかをサポートする可能性があるため、新しいタイプの腫瘍抑制因子、条件付き腫瘍抑制因子を開始します。^[3] さらに、細胞萎縮や突起退縮などのイベントも依存性受容体によって媒介される可能性がありますが、これはプログラム細胞死の誘導ほど十分に文書化されていません。

受容体

既知の依存性受容体のリストは次のとおりです。

背景

細胞は、様々な受容体やセンサーを介した刺激によって生存しています。必要な刺激がなくなると、ある種の細胞自殺が起こります。つまり、細胞が自らの死に積極的な役割を果たすのです。プログラム細胞死という用語は、1964年にロックシンとウィリアムズによって初めて提案されました^{[10]。プログラム細胞死の一種である}アポトーシスは、1972年にカーらによって初めて説明されました^[11] 。ただし、このような細胞の形態学的外観に関する最初の言及は、19世紀後半にまで遡ります。

細胞は、その種類や分化の状態に応じて、生存のために異なる刺激を必要とします。たとえば、前立腺上皮細胞は生存のためにテストステロンを必要とし、テストステロンの除去はこれらの細胞のアポトーシスを引き起こします。細胞は刺激の欠如をどのように認識するのでしょうか? 肯定的な生存シグナルが重要であることは明らかですが、補完的なシグナル伝達はプロアポトーシスであり、刺激の除去または「抗トロフィン」の追加によって活性化または伝播します。^{[引用が必要]}

依存性受容体の概念は、神経系の発達と腫瘍の生成（特に転移）の両方に機能する多数の受容体の効果は、リガンド結合によって誘導されるシグナル伝達の正の効果だけでは説明できず、むしろ栄養離脱に反応する細胞死シグナル伝達も含める必要があるという観察に基づいていました。^{[引用が必要]}

正の生存シグナルは、リガンドと受容体の相互作用によって開始される古典的なシグナル伝達を伴う。負の生存シグナルは、依存性受容体からのリガンドの離脱によって開始される別の形態のシグナル伝達を伴う。このプロセスは、発達細胞死、発癌（特に転移）、神経変性、および神経突起退縮や細胞体萎縮などのおそらく非致死的（アポトーシス未満）なイベントで見られる。依存性受容体のメカニズム研究は、これらの受容体がカスパーゼ活性を活性化および増幅する複合体を形成することを示唆している。少なくともいくつかのケースでは、カスパーゼ活性化は、ミトコンドリアではなくカスパーゼ-9に依存する経路を介して行われる。DAPキナーゼやDRAL遺伝子など、いくつかの下流メディエーターが特定されている。^[^要出典^]

依存性受容体は、2 つの異なる細胞内シグナルを媒介するという共通の特性を示します。リガンドが存在する場合、これらの受容体は生存、分化、または移動につながる正のシグナルを伝達します。逆に、リガンドが存在しない場合、受容体はプログラム細胞死のシグナルを開始および/または増幅します。したがって、これらのタンパク質を十分な濃度で発現する細胞は、それぞれのリガンドに対する依存状態を示します。リガンドの除去時に細胞死を誘導するシグナル伝達は完全には定義されていませんが、通常は特定のカスパーゼとの必要な相互作用と切断が含まれます。受容体内のカスパーゼ部位 (通常は 1 つまたは 2 つ) の変異は、栄養リガンドの除去によって誘導されるプログラム細胞死を防ぎます。^{[引用が必要]}

複合体の形成はリガンド-受容体相互作用の機能であるように思われ、依存性受容体は少なくとも 2 つの立体構造状態で存在すると思われる。リガンドの不在下での複合体の形成は、通常受容体自体のカスパーゼ切断に依存したメカニズムによってカスパーゼ活性化を招き、プロアポトーシスペプチドを放出する。したがって、これらの受容体はカスパーゼ増幅に役立ち、そうすることでそれぞれのリガンドに対する細胞依存状態を作り出す可能性がある。これらの依存状態は絶対的なものではなく、Bcl-2やP35などの抗アポトーシス遺伝子の発現によって下流でブロックされる場合もある。しかし、細胞がアポトーシスを起こす可能性が高まる方向へのシフトをもたらす。^[要出典]

研究

研究では、IV-S型神経芽腫の自然退縮現象における依存性受容体UNC5Dの役割が強調されている。^[12] TrkAとTrkCは依存性受容体として機能することが示されており、^[8]^[7] TrkCは神経細胞死と腫瘍形成の両方を媒介する。^{[13]さらに、依存性受容体は栄養リガンドの結合がない場合にプログラム細胞死を媒介すると説明されているが、生理学的抗栄養剤の結合によって同様の効果が得られる可能性が提起されており、}アルツハイマー病関連ペプチドであるAβがそのような役割を果たす可能性があることが示唆されている。 ^[14]

参考文献

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