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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | DMPK、DM、DM1、DM1PK、DMK、MDPK、MT-PK、Dm15、ミオトニカジストロフィータンパク質キナーゼ、DM1 タンパク質キナーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605377; MGI : 94906;ホモロジーン: 3247;ジーンカード：DMPK; OMA :DMPK - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ミオトニンタンパク質キナーゼ（MT-PK）は、ミオトニックジストロフィータンパク質キナーゼ（MDPK）またはミオトニックジストロフィータンパク質キナーゼ（DMPK）としても知られ、ヒトではDMPK遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6] [7]
DMPK遺伝子産物は、MRCK p21活性化キナーゼおよびRhoキナーゼファミリーと相同性のあるSer/Thrタンパク質キナーゼです。[8] DMPKの特定のアイソフォームを検出する抗体を使用して得られたデータによると、DMPKの最も豊富なアイソフォームは、平滑筋、骨格筋、および心筋でほぼ独占的に発現している80kDaのタンパク質です。[9]このキナーゼは、ヒトの左心室サンプルで膜結合型と可溶性型の両方として存在します。選択的スプライシングから生じるDMPKの異なるC末端は、トランスフェクトされたCOS-1細胞内の小胞体、ミトコンドリア、または細胞質への局在を決定します。[10] in vitro研究で提案されているDMPKの基質には、ホスホレンマ、ジヒドロピリジン受容体、およびミオシンホスファターゼ標的サブユニットがあります。しかし、DMPKによるこれらの基質のリン酸化の生体内実証はまだ確立されておらず、これらの基質とミオトニックジストロフィー（DM）の臨床症状との関連は不明である。[11] [12]
関数
ミオトニンタンパク質キナーゼは、 Rhoファミリーの小さなGTPaseのメンバーと相互作用する他のキナーゼと密接に関連しているセリン-スレオニンキナーゼです。この酵素の基質には、ミオジェニン、L型カルシウムチャネルのβサブユニット、およびホスホレマンが含まれます。[7]このタンパク質の特定の機能は不明ですが、筋肉、心臓、脳細胞で重要な役割を果たしているようです。このタンパク質は、細胞内のコミュニケーションに関与している可能性があります。また、他のタンパク質と相互作用することで、筋肉細胞内の重要な構造の生成と機能を制御しそうです。たとえば、ミオトニックジストロフィータンパク質キナーゼは、ミオシンホスファターゼと呼ばれる筋肉タンパク質の一部をオフ（阻害）することが示されています。ミオシンホスファターゼは、筋肉の緊張（収縮）と弛緩に役割を果たす酵素です。[13]
構造
ジストロフィーミオトニカタンパク質キナーゼ（DMPK）は、キナーゼドメインと多量体化に関与するコイルドコイルドメインからなるセリン/スレオニンキナーゼである。阻害剤ビスインドリルマレイミドVIII（BIM-8）に結合したDMPKのキナーゼドメインの結晶構造は、保存された二量体化ドメインに関連する二量体酵素を明らかにした。二量体化の親和性は、キナーゼドメインだけでは生体内での二量体化には不十分であり、安定した二量体形成にはコイルドコイルドメインが必要であることを示唆している。キナーゼドメインは、完全に整然として正しく配置されたaCヘリックスと、触媒作用に適した構造の触媒残基を備えた活性構造にある。キナーゼドメインのC末端延長部にある保存された疎水性モチーフは、リン酸化されていないにもかかわらず、キナーゼドメインのN末端ローブに結合している。[14]
臨床的意義
この遺伝子の 3' 非翻訳領域には、CTG トリヌクレオチド反復の 5～37 コピーが含まれています。この不安定なモチーフが 50～5,000 コピーに拡大すると、ミオトニックジストロフィーI 型を引き起こし、反復要素のコピー数が増えるにつれて重症度が増します。反復の拡大は、この領域での遺伝子の発現を阻害する局所的なクロマチン構造の凝縮と関連しています。DMPK 反復が複製されると、形成されるヘアピンループが反復の拡大 (a) または縮小 (b) につながります。[7]
筋強直性ジストロフィー（DM）1は常染色体優性神経筋疾患で、約8000人に1人が罹患しています。罹患した人は、ミオトニア、骨格筋の衰弱と消耗、心臓伝導異常、白内障など、さまざまな症状を示します。遺伝子座のクローニングにもかかわらず、DMの複雑な疾患表現型の解釈は困難であることが判明しており、DMの病因におけるDMPKの正確な役割は依然として不明です。[15]
インタラクション
筋強直性ジストロフィータンパク質キナーゼはHSPB2 [16] [17]およびRAC1 [18]と相互作用することが示されている。
規制
DMPK と Rho キナーゼの密接な関係から、DMPK 活性は、特に Rho ファミリーの小さな G タンパク質によって生体内で制御されるのではないかという推測が生まれています。DMPK には既知の G に対する明らかな結合部位がありませんが、DMPK-1 オリゴマーは C 末端自己阻害ドメイン (AI) の存在により、基礎触媒活性が低い状態を示します。膜内のプロテアーゼ (P) が DMPK-1 を切断し、C 末端自己阻害ドメインと膜結合ドメインを除去して、細胞質の基礎活性 DMPK-2 を放出します。この処理イベントにより、キナーゼが長期にわたって活性化されます。DMPK-1 と DMPK-2 の短期的な活性化は、小さな GTPase (G) との一時的な相互作用によって媒介される可能性があります。
DMPK のオリゴマー化、処理、および調節を説明する一般的なモデルが提案されている。このモデルでは、キナーゼ活性の一時的な活性化は G タンパク質のセカンドメッセンジャーに反応して起こるが、DMPK の長期的な活性化は、DMPK-1 を切断して細胞質 DMPK-2 を持続的に活性化した形で放出する膜関連プロテアーゼによって媒介される可能性がある。セリン/スレオニンキナーゼの持続的な活性化は、神経系における細胞運命の決定や記憶の生成に役割を果たすことが示されている。この点で、DMPK は、セカンドメッセンジャーに反応して一時的に活性化されるか、または自己阻害ドメインのタンパク質分解による除去によって持続的に活性化される 2 つのキナーゼである PKA および PKC に似ている可能性がある。したがって、このモデルは、2 つの内因性 DMPK フォームが異なる活性、局在、調節因子、および基質を持ち、異なる生理学的機能を果たす可能性があることを示唆している。[15] [19]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
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