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| エイリアス | ENPP2、ATX、ATX-X、AUTOTAXIN、LysoPLD、NPP2、PD-IALPHA、PDNP2、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601060; MGI : 1321390;ホモロジーン: 4526;ジーンカード：ENPP2; OMA :ENPP2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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オートタキシンはエクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー2（E-NPP 2 ）としても知られ、ヒトではENPP2遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6]
関数
オートタキシンは、脂質シグナル分子リゾホスファチジン酸（LPA）の生成に重要な分泌酵素です。オートタキシンは、リゾホスファチジルコリンをLPAに変換するリゾホスホリパーゼD活性を持っています。
オートタキシンは、もともと腫瘍細胞運動刺激因子として同定されましたが、後にオートタキシンによって触媒される反応の脂質産物であるLPA (リゾリン脂質受容体を介してシグナル伝達する)であることが示され、これが細胞増殖に対するオートタキシンの効果の原因となっています。
この遺伝子によってコードされるタンパク質はホスホジエステラーゼとして機能する。オートタキシンは分泌され、さらに処理されて生物学的に活性な形態になる。いくつかの選択的スプライシング転写バリアントが同定されている。オートタキシンは、三リン酸ヌクレオチドのα位とβ位の間のホスホジエステル結合を切断することができ、 ENPPファミリーのほとんどのメンバーと同様に、ピロリン酸を生成するエクトヌクレオチドホスホジエステラーゼとして機能する。重要なことに、オートタキシンはホスホリパーゼとしても機能し、さまざまなリゾ脂質のヘッドグループの除去を触媒する。オートタキシンの生理学的機能は、細胞外液中にシグナル伝達脂質リゾホスファチジン酸（LPA）を生成することである。LPAは、細胞増殖および走化性の刺激を含む成長因子様応答を引き起こす。この遺伝子産物は腫瘍細胞の運動性を刺激し、血管新生特性を持ち、その発現は数種類の腫瘍で上方制御されている。[6]また、オートタキシンとLPAは、喘息や関節炎など、多くの炎症性疾患に関与しています。[7]生理学的には、LPAは組織損傷に対する創傷治癒反応を促進します。通常の状況では、LPAはオートタキシンの転写を負に制御しますが、創傷修復の状況では、サイトカインがオートタキシンの発現を誘導し、全体的なLPA濃度を増加させます。[8]
薬物ターゲットとして
オートタキシンの様々な低分子阻害剤が臨床応用に向けて開発されている。特発性肺線維症に対する特異的阻害剤は、2018年5月に終了した第2相試験で有望な結果を示した。[9]オートタキシンのDNAアプタマー阻害剤も報告されている。[10]
最近、THC は部分的なオートタキシン阻害剤でもあり、ATX-γ アイソフォームの見かけの IC50 は 407 ± 67 nM であることが示されました。[11] THC はオートタキシンと共結晶化もされ、複合体の結合界面が解読されました。オートタキシンは、多くの疾患や生理学的プロセスに関与する重要な脂質メディエーターである LPA 生成に関与しているため、これらの結果は、炎症や神経疾患に対する THC の効果の一部を説明できる可能性があります。ただし、医療用大麻の摂取中に THC による ATX 阻害の重要性を評価するには、臨床試験を行う必要があります。カンナビノイドに着想を得たオートタキシン阻害剤の開発も、将来の選択肢となる可能性があります。
構造
ラットおよびマウスのオートタキシン[12]の結晶構造が解明されている。いずれの場合も、アポ構造が、生成物または阻害剤結合複合体の構造とともに解明されている。両タンパク質は、細胞表面局在に関与している可能性があるN末端ソマトメジンB様（SMB）ドメイン2つを含む4つのドメインから構成される。触媒ドメインが続き、脂質基質が結合する深い疎水性ポケットを含む。C末端には、タンパク質の安定性を助ける機能を持つ可能性のある不活性ヌクレアーゼドメインがある。
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000136960 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000022425 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Kawagoe H, Soma O, Goji J, Nishimura N, Narita M, Inazawa J, et al. (1995年11月). 「ヒト脳型ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ遺伝子（PDNP2）の分子クローニングと染色体割り当て」. Genomics . 30 (2): 380–4 . doi :10.1006/geno.1995.0036. hdl : 20.500.14094/D1001481 . PMID 8586446.
- ^ ab 「Entrez Gene: ENPP2 エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ 2 (オートタキシン)」。
- ^ Benesch MG、Ko YM、McMullen TP、Brindley DN（2014年8月）。「オートタキシンを標的に：がんやその他の炎症性疾患を標的にする」。FEBS Letters。588 （16 ）：2712 ～27。doi：10.1016/j.febslet.2014.02.009。PMID 24560789。S2CID 35544825。
- ^ Benesch MG、Zhao YY、Curtis JM、McMullen TP、Brindley DN（2015年6月）。「リゾホスファチジン酸とスフィンゴシン1-リン酸によるオートタキシンの発現と分泌の調節」。Journal of Lipid Research。56（6 ）：1134–44。doi ： 10.1194 / jlr.M057661。PMC 4442871。PMID 25896349。
- ^ ClinicalTrials.govの「GLPG1690 の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学的特性を評価する研究」の臨床試験番号NCT02738801
- ^ 加藤和樹、池田英明、宮川真司、二川真司、野中裕也、藤原正樹、他（2016年5月）。 「DNA アプタマーによるオートタキシンの特異的阻害の構造的基礎」。自然の構造および分子生物学。23 (5): 395–401 .土井:10.1038/nsmb.3200。PMID 27043297。S2CID 24948842 。
- ^ Eymery MC、McCarthy AA、Hausmann J （2023年2月） 。 「医療用大麻 とオートタキシン-リゾホスファチジン酸シグナル伝達との関連」。ライフサイエンスアライアンス。6 （2）：e202201595。doi ：10.26508/lsa.202201595。PMC 9834664。PMID 36623871。
- ^ Nishimasu H, Okudaira S, Hama K, Mihara E, Dohmae N, Inoue A, et al. (2011年2月). 「オートタキシンの結晶構造と脂質メディエーターによるGPCR活性化の洞察」Nature Structural & Molecular Biology . 18 (2): 205– 12. doi :10.1038/nsmb.1998. PMID 21240269. S2CID 6336916.
さらに読む
- Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, et al. (2002 年 10 月). 「リゾホスファチジン酸産生酵素であるヒト血漿リゾホスホリパーゼ D の多機能ホスホジエステラーゼであるオートタキシンとしての同定」. The Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39436– 42. doi : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID 12176993.
- Umezu-Goto M, Kishi Y, Taira A, Hama K, Dohmae N, Takio K, et al. (2002 年 7 月). 「オートタキシンはリゾホスホリパーゼ D 活性を有し、リゾホスファチジン酸の産生によって腫瘍細胞の増殖と運動性を促進する」。The Journal of Cell Biology . 158 (2): 227– 33. doi :10.1083/jcb.200204026. PMC 2173129. PMID 12119361 .
- Stracke ML、Krutzsch HC、Unsworth EJ、Arestad A、Cioce V、Schiffmann E、他 (1992 年 2 月)。「新規運動刺激タンパク質であるオートタキシンの同定、精製、および部分配列分析」。The Journal of Biological Chemistry。267 (4): 2524–9。doi : 10.1016 / S0021-9258 ( 18 ) 45911- X。PMID 1733949 。
- Stracke ML、Arestad A、Levine M、Krutzsch HC 、 Liotta LA (1995 年 8 月)。「オートタキシンは N 結合型糖タンパク質ですが、細胞運動の刺激には糖部分は不要です」。メラノーマ 研究。5 ( 4 ): 203– 9。doi :10.1097/00008390-199508000-00001。PMID 7496154。S2CID 8300784。
- Murata J、Lee HY、Clair T、Krutzsch HC、Arestad AA、Sobel ME、他 (1994 年 12 月)。「ヒト腫瘍運動刺激タンパク質オートタキシンの cDNA クローニングによりホスホジエステラーゼとの相同性が明らかに」。The Journal of Biological Chemistry。269 ( 48): 30479– 84。doi : 10.1016/S0021-9258(18)43838-0。PMID 7982964。
- Lee HY、Murata J、Clair T、Polymeropoulos MH、Torres R、Manrow RE、他 (1996 年 1 月)。「ヒト奇形癌細胞からのオートタキシンのクローニング、染色体局在、組織発現」。生化学および生物物理学的研究通信。218 (3): 714– 9。doi :10.1006/bbrc.1996.0127。PMID 8579579 。
- Lee HY、Clair T、Mulvaney PT、 Woodhouse EC、Aznavoorian S、Liotta LA、他 (1996 年 10 月)。「オートタキシンのホスホジエステラーゼ触媒部位に関連する腫瘍細胞運動の刺激」。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 40): 24408–12。doi : 10.1074/jbc.271.40.24408。PMID 8798697。
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- Dias Neto E、Correa RG、Verjovski-Almeida S、Briones MR、Nagai MA、da Silva W、他 (2000 年 3 月)。「ORF 発現配列タグによるヒトトランスクリプトームのショットガン シーケンシング」。米国科学 アカデミー紀要。97 (7): 3491–6。Bibcode : 2000PNAS ...97.3491D。doi : 10.1073 / pnas.97.7.3491。PMC 16267。PMID 10737800。
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- Umezu-Goto M, Kishi Y, Taira A, Hama K, Dohmae N, Takio K, et al. (2002 年 7 月). 「オートタキシンはリゾホスホリパーゼ D 活性を有し、リゾホスファチジン酸の産生によって腫瘍細胞の増殖と運動性を促進する」。The Journal of Cell Biology . 158 (2): 227– 33. doi :10.1083/jcb.200204026. PMC 2173129. PMID 12119361 .
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- Gijsbers R、Aoki J、Arai H、Bollen M (2003 年 3 月)。「オートタキシン (NPP2) によるリゾリン脂質とヌクレオチドの加水分解には単一の触媒部位が関与する」。FEBS Letters。538 ( 1–3): 60–4。doi : 10.1016 / S0014-5793 ( 03 ) 00133-9。PMID 12633853。S2CID 38206060 。
- Koh E、Clair T、Woodhouse EC、Schiffmann E、Liotta L、Stracke M (2003 年 5 月)。「腫瘍関連サイトカインであるオートタキシンの部位特異的変異は、ヌクレオチドホスホジエステラーゼ、リゾホスホリパーゼ D、および運動誘発活性を排除する」。Cancer Research。63 ( 9 ) : 2042– 5。PMID 12727817。
- Kehlen A、Englert N、seifert A、Klonisch T、Dralle H、Langner J、他。 (2004 年 5 月)。 「甲状腺癌におけるオートタキシンの発現、制御および機能」。国際がんジャーナル。109 (6): 833–8 .土井:10.1002/ijc.20022。PMID 15027116。S2CID 25281125 。
- Boucher J、Quilliot D、Pradères JP、Simon MF、Grès S、Guigné C、他 (2005 年 3 月)。「脂肪細胞インスリン抵抗性が肥満に伴う脂肪細胞リゾホスホリパーゼ D/オートタキシン発現の上方制御に関与する可能性」。Diabetologia . 48 ( 3): 569– 77. doi :10.1007/s00125-004-1660-8. PMC 1885462 . PMID 15700135。
外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ENPP2 ゲノムの位置と ENPP2 遺伝子の詳細ページ。
