炭水化物応答性エレメント結合タンパク質

炭水化物応答性エレメント結合タンパク質（ChREBP ）は、 MLX相互作用タンパク質様（MLXIPL）、MondoB、WBSCR14としても知られ、ヒトではMlxipl遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[ 5 ]} ChREBPには、ChREBP-αとChREBP-βという2つのアイソフォームがあり、これらは異なるプロモーターを使用して同じ遺伝子によってコードされる。^{[ 6 ]}

ChREBPは、転写因子のMondoファミリーおよびMyc / Max / Madスーパーファミリーのメンバーです。^{[ 7 ]} Mondoファミリーの主なメンバーは、MondoA（MLX相互作用タンパク質またはMLXIP）とChREBP（MondoB、MLXIPL）です。どちらも 基本ヘリックスループヘリックスロイシンジッパー（bHLH-ZIP）構造を特徴とし、 MLXタンパク質とヘテロ二量体を形成します。^{[ 8 ]}

ChREBPは糖感知転写因子であり、肝臓や脂肪組織などの代謝組織における炭水化物の利用可能性に対するゲノム応答を媒介する。^{[ 9 ]} ChREBPは、解糖や脂肪生成などの代謝プロセスを介した栄養素感知、グルコース取り込み、栄養素代謝およびエネルギー恒常性の調節において重要である。しかし、関与するメカニズムの多くはまだ十分に理解されていない。^{[ 9 ] [ 5 ] [ 10 ]}

ChREBPは転写因子のMondoファミリーの一員であり、Myc / Max / Madスーパーファミリーの一部である。^{[ 7 ]} Mondoファミリーのタンパク質は、栄養素の感知と代謝の調節に関与しており、特にグルコースレベルに反応する。これらは、基本ヘリックスループヘリックスロイシンジッパー（bHLH-ZIP）構造を特徴とし、MLXタンパク質とヘテロ二量体を形成する。このファミリーの主なメンバーは、MondoA（MLX相互作用タンパク質またはMLXIP）とChREBP（MondoB、MLXIPL）である。^{[ 8 ]}

ChREBP の作用機序において重要な役割を果たす領域が 2 つ特定されている。N末端領域にはグルコース感知エレメントが含まれており、因子の細胞内局在に関与している。C末端領域は、ヘテロ二量体ChREBP-MLXの形成とDNA への結合に関与している。^{[ 10 ]}

ChREBPは肝臓や、白色脂肪組織、褐色脂肪組織、膵島細胞、小腸、腎臓などの他の代謝組織で高発現しています。骨格筋などの組織では低レベルで発現しています。^{[ 9 ]} ChREBPを含むモンドファミリータンパク質は、糖質誘導性の解糖系および脂質合成酵素の転写に関与しています。^{[ 6 ]}これらは栄養代謝とエネルギー恒常性の調節に不可欠です。^{[ 5 ]}

グルコースによるChREBPの活性化は、過剰な炭水化物を貯蔵脂肪に変換する重要なメカニズムです。これはインスリンシグナルとは独立して起こります。インスリンもグルコース代謝の調節に役立ちますが、ChREBPの活性化はグルコースレベルによって別々に引き起こされます。^{[ 12 ]}炭水化物代謝産物は、ChREBPの標準型であるChREBP-αを活性化し、ChREBP-βと呼ばれる強力で構成的に活性なChREBPアイソフォームの産生を刺激します。^{[ 9 ]}これらのアイソフォームは異なる機能を持つ可能性があります。ChREBP-αとChREBP-βの組み合わせが、ChREBPのゲノム標的に対するChREBP活性化の影響を媒介します。^{[ 9 ]}

活性化代謝物の正確な正体は、キシロース-5-リン酸、グルコース-6-リン酸、フルクトース-2-6-ビスリン酸などと様々に主張されてきた^{[ 9 ]。}これらの効果は、直接的な効果と翻訳後修飾によって媒介される効果の両方に起因するとされている。しかし、ChREBP-αのN末端ドメインはグリセロール-3-リン酸に結合して活性化されることが示されており、トリグリセリド合成の骨格が、それに結合する新しい長鎖脂肪酸の合成のシグナルとして機能するメカニズムを示唆している^{[ 13 ] 。}

ChREBPは他のbHLH-Zipタンパク質、特にMlxとヘテロ二量体を形成し、炭水化物応答エレメント（ChoRE）配列に結合します。ChoRE配列は通常、グルコースによって遺伝子発現が転写的に誘導されるDNA領域に存在します。ChoRE配列は、グルコースレベルの変化に反応する転写因子の結合部位として機能します。ChoRE-ChREBP経路は、酵素をコードする遺伝子の発現を制御することによって、グルコースがトリグリセリドの合成を調節する重要なメカニズムです。^{[ 7 ]}

ChREBPがDNAに結合して遺伝子発現を転写活性化する能力は、MLXタンパク質との二量体形成に依存している。^{[ 9 ]}完全な機能を発揮するには、2つのヘテロ二量体ChREBP-MLX複合体（それぞれ1つのChREBP分子と1つのMLX分子を含む）が結合してヘテロ四量体を形成し、隣接する2つのEボックスからなるChoRE DNA配列に結合する。これにより活性転写複合体が形成される。^{[ 10 ]}

ChREBPは、グルコースおよび脂質代謝、肝臓での解糖、脂肪組織での新規脂肪生成（DNL）に関与する遺伝子の発現を調節します。^{[ 5 ]} ChREBPは、 Pklr などの解糖酵素、 ACCやFASNなどの脂肪生成酵素、G6Pの分解などに対するグルコース作用の主要なメディエーターです。^{[ 9 ] [ 8 ]}多くの因子がChREBPの活性化または不活性化を媒介します。^{[ 10 ]} ChREBPは、リン酸化、アセチル化、O結合型糖鎖付加などの翻訳後修飾も受け、その活性に影響を与える可能性があります。^{[ 9 ]}

ChREBPをコードするMlxipl遺伝子は、ウィリアムズ・ベウレン症候群で欠失している。ウィリアムズ・ベウレン症候群は、7q11.23染色体上の連続遺伝子の欠失によって引き起こされる多系統発達障害である。^{[ 14 ]}

グルコース由来の代謝産物によって活性化されるChREBPは、代謝恒常性において重要な役割を果たします。肥満、2型糖尿病、脂肪肝疾患、メタボリックシンドロームなど、代謝恒常性が乱れる疾患の因子です 。^{[ 10 ]}

一般的にChREBPは脂質合成を促進します。^{[ 10 ]} ChREBPはインスリン感受性にも重要な役割を果たし、過剰なグルコースを脂肪酸生成に転用し、脂質の組成を調節します。^{[ 10 ]}肝臓では、ChREBPはインスリンによって活性化されるSREBP-1cと協調して、グルコースと脂質の代謝を制御します。^{[ 12 ]} ChREBPはまた、肥満で増加し、グルコース耐性を高め、高トリグリセリド血症を軽減できる肝臓ホルモンFGF21の発現を媒介します。 ^{[ 10 ]} ChREBPはグルコースを利用する酵素と生成する酵素の両方を活性化するため、ChREBPは細胞内G6P恒常性のメディエーターとして機能していると考えられます。^{[ 9 ]}

メタボリックシンドロームや2型糖尿病などの病態は、ChREBPの過剰発現と脂肪酸産生の増加を引き起こし、肝脂肪症または「脂肪肝」の原因となる。^{[ 12 ]}非アルコール性脂肪性肝疾患 では、肝臓の総脂質の約25%がde novo合成（グルコースからの脂質合成）によるものである。 ^{[ 11 ]} 高血糖とインスリンは、それぞれChREBPとSREBP-1cの活性化により肝臓での脂質生成を促進する。^{[ 11 ]}慢性的に血糖値が高いと、膵臓でChREBPが活性化され、 β細胞での脂質合成が過剰になり、これらの細胞での脂質蓄積が増加し、脂質毒性、β細胞のアポトーシス、および2型糖尿病につながる。^{[ 15 ]}