ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体

分子生物学の分野において、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR ）は、遺伝子の発現を制御する転写因子として機能する核内受容体 タンパク質のグループです。^{[1] PPARは、高等生物の}細胞分化、発達、代謝（炭水化物、脂質、タンパク質）^[2]および腫瘍形成^[3] の調節に重要な役割を果たしています。^{[4] [5]}

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ
識別子
シンボル	パーグ
NCBI遺伝子	5468
HGNC	9236
オミム	601487
参照シーケンス	NM_005037
ユニプロット	P37231
その他のデータ
軌跡	第3章 25ページ
検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

PPARには、アルファ、ガンマ、デルタ（ベータ）の3種類が同定されている。 ^[4]

• α（アルファ） -肝臓、腎臓、心臓、筋肉、脂肪組織など^{で発現する[6]}
• β/δ（ベータ/デルタ） - 多くの組織、特に脳、脂肪組織、皮膚で発現しています
• γ (ガンマ) - 同じ遺伝子によって転写されますが、この PPAR は選択的スプライシングによって3 つの形式で発現されます。
  • γ1 -心臓、筋肉、結腸、腎臓、膵臓、脾臓を含むほぼすべての組織で発現しています。
  • γ2 - 主に脂肪組織で発現し、 γ1より30アミノ酸長い
  • γ3 -マクロファージ、大腸、白色脂肪組織で発現

フィブラート系薬剤と薬理学的に関連するこれらの薬剤は、1980 年代初頭に発見されました。

PPARはもともと1992年にアフリカツメガエルの細胞内でペルオキシソームの増殖を誘導する受容体として同定されました。 ^{[7]最初のPPAR（PPARα）は1990年に、}インスリン感受性の改善以外にげっ歯類の肝臓組織内のペルオキシソーム数を増加させることから、当時ペルオキシソーム増殖剤 と呼ばれていた一群の薬剤の分子標的の探索中に発見されました。^[8]

PPAR が生物学においてより多様な役割を果たしていることが判明すると、これらの薬剤はPPAR リガンドと呼ばれるようになりました。最もよく知られている PPAR リガンドはチアゾリジンジオンです。

PPARδ（デルタ）は1992年にヒトで特定された後、^[9]同年に両生類のアフリカツメガエルで発見されたPPARβ（ベータ）と密接に関連していることが判明しました。「PPARδ」という用語は米国で一般的に使用されていますが、この受容体がアフリカツメガエルで最初に発見されたヨーロッパでは「PPARβ」が使用され続けています。

PPARはげっ歯類でペルオキシソーム増殖を誘導することが発見されたためそのように名付けられましたが、このペルオキシソーム増殖の誘導はヒトでは起こらないと考えられています。^{[10] [11]}

すべての PPAR はレチノイド X 受容体(RXR)とヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子のDNA上の特定の領域に結合します。これらの DNA 配列は PPRE (ペルオキシソーム増殖ホルモン応答エレメント) と呼ばれます。DNAコンセンサス配列は AGGTCANAGGTCA で、N は任意のヌクレオチドです。一般に、この配列は遺伝子のプロモーター領域に存在し、PPAR がリガンドに結合すると、遺伝子に応じて標的遺伝子の転写が増加または減少します。RXR は、他の多くの受容体 (ビタミン Dや甲状腺ホルモンなど) ともヘテロ二量体を形成します。

PPARの機能は、リガンド結合によって誘導されるリガンド結合ドメインの正確な形状（下記参照）と、受容体機能をそれぞれ刺激または阻害する多数のコアクチベーターおよびコリプレッサータンパク質によって変更されます。 ^[12]

PPARの内因性リガンドには、遊離脂肪酸、エイコサノイド、ビタミンB3などがあります。PPARγは、PGJ 2 _（プロスタグランジン）や、5-オキソ-15(S)-HETEや5-オキソ-ETEなどの5-HETEファミリーのアラキドン酸代謝物の特定のメンバーによって活性化されます。 ^[13]一方、PPARαはロイコトリエンB _{4によって活性化されます。15(S)-HETE、15(R)-HETE、15-HpETEなどの}15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸ファミリーのアラキドン酸代謝物の特定のメンバーは、PPARアルファ、ベータ/デルタ、ガンマをさまざまな程度に活性化します。さらに、PPARγは癌の発症と増殖に関与していることが報告されています。^{[14] [15]} アゴニストRS5444によるPPARγ活性化は未分化甲状腺癌の増殖を阻害する可能性がある。 ^[16]癌におけるPPARガンマの役割のレビューと批評については ^[17]を参照。

PPAR の 3 つの主な形式は、異なる遺伝子から転写されます。

• PPARα -染色体 22q 12-13.1 (OMIM 170998)
• PPARβ/δ -染色体6p 21.2-21.1 (OMIM 600409)
• PPARγ -染色体3p 25（OMIM 601487）。

これら3つのPPARすべてに遺伝性疾患があることが報告されており、一般的に機能喪失と、それに伴う脂肪異栄養症、インスリン抵抗性、および/または黒色表皮腫を引き起こす。^[18] PPARγについては、機能獲得変異であるPro 12 Alaが報告され研究されており、インスリン抵抗性のリスクを低下させる。これは非常に一般的であり、一部の集団では対立遺伝子頻度が0.03 - 0.12である。^[19]対照的に、pro 115 glnは肥満と関連している。PPARの他の特定の多型は、体格指数が高い集団で高い発生率を示している。

他の核内受容体と同様に、PPAR はモジュール構造になっており、以下の機能ドメインを含んでいます。

• (A/B) - N末端領域
• (C) DBD - DNA結合ドメイン
• (D) - 柔軟なヒンジ領域
• (E) LBD -リガンド結合ドメイン
• (F) C末端領域

DBD には 2 つのジンク フィンガーモチーフが含まれており、受容体が活性化されると、 ホルモン応答要素として知られる DNA の特定の配列に結合します。

LBDは13個のαヘリックスとβシートからなる広範な二次構造を持っています。^[20] 天然リガンドと合成リガンドの両方がLBDに結合し、受容体の活性 を活性化または抑制します。

PPARα と PPARγ は、多くの市販薬の分子標的です。

例えば、脂質低下薬 フィブラートはPPARαを活性化します。^[要出典]

抗糖尿病薬 チアゾリジンジオンはPPARγを活性化する。^[要出典]

合成化学物質パーフルオロオクタン酸はPPARαを活性化しますが、パーフルオロノナン酸はPPARαとPPARγの両方を活性化します。^[要出典]

ベルベリンはPPARγ を不活性化します。Huang C、Zhang Y、Gong Z、Sheng X、Li Z、Zhang W、Qin Y (2006)。「ベルベリンは PPARγ 経路を介して 3T3-L1 脂肪細胞の分化を阻害します」。生化学および生物物理学的研究通信。348 (2): 571–578。doi :10.1016/ j.bbrc.2006.07.095。PMID 16890192  。</ref>

異なる化学クラスの他の天然化合物もPPARγを活性化または不活性化する。^{[21] [22] [23]}

• メタボリックシンドローム
• エンドカンナビノイドシステム

• [1] （PPARリソースページ、ペンシルベニア州立大学）。
• [2] （核受容体リソース）。
• PPAR リファレンス概要は、 Wayback Machine (ラトガース大学)に 2020 年 2 月 14 日にアーカイブされています。
• 米国国立医学図書館の医学主題標目(MeSH)におけるペルオキシソーム + 増殖因子活性化 + 受容体
• プロテオペディアペルオキシソーム増殖因子活性化受容体- インタラクティブ 3D でのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の構造