球脊髄性筋萎縮症

球脊髄性筋萎縮症
その他の名前	ケネディ病（KD）、脊髄球麻痺性筋萎縮症、球脊髄性萎縮症、X連鎖球脊髄性ニューロパチー（XBSN）、X連鎖脊髄性筋萎縮症1型（SMAX1）、その他多くの名称[1]
この疾患はX連鎖劣性遺伝で遺伝する。
専門	神経学
症状	四肢および延髄筋の衰弱、振戦、線維束性収縮、筋肉のけいれん、構音障害および嚥下障害
原因	AR遺伝子の変異
診断方法	AR遺伝子のCAGリピート数
処理	支持療法

球脊髄性筋萎縮症（SBMA ）は、ケネディ病としても知られ、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子のエクソン1における3塩基CAGリピート伸長によって引き起こされる、成人発症のまれなX連鎖劣性下位運動ニューロン疾患であり、AR機能の喪失と毒性機能獲得の両方を引き起こします。^{[2] [3]}

男性では、この病気は数十年かけてゆっくりと進行し、延髄および下位運動ニューロンの喪失、筋肉の脱神経、および直接的な骨格筋の関与がみられる。^{[4] [5]}  この病気は、筋力低下、線維束性収縮、およびけいれんを伴う進行性の筋力低下を引き起こす。延髄筋の筋力低下は、発話障害（構音障害）および嚥下障害（嚥下障害）を引き起こす。女性保因者は症状を示さない。治療法はないが、支持的介入により運動機能を改善し、合併症を軽減することができる。SBMAの有病率は、男性10万人あたり2.6人と推定されている。^[6]

SBMAの治療法は知られていない。^{[7] [8] [9]} 支持療法は、病気の合併症を予防し、自立性を維持することに重点が置かれている。 

神経筋症状には、四肢、延髄筋、呼吸筋の筋力低下や萎縮、振戦、線維束性収縮、筋けいれん、発話および嚥下障害、深部腱反射の低下または消失、感覚神経障害などがある。SBMAのその他の症状には、アンドロゲン不応症（女性化乳房、勃起不全、生殖能力の低下、精巣萎縮）、代謝への影響（耐糖能、高脂血症、脂肪肝疾患）などがある。^{[3] [5] [10]}

SBMA患者は、30歳から50歳の間に骨盤や肩の領域から始まる四肢の筋力低下を発症します。^[11]筋力は、定量的な筋肉評価に基づくと、年間約2％の割合でゆっくりと低下します。^{[11] [12]}筋力低下は、多くの場合、近位筋から始まり、ほとんどの患者は最初に下肢の筋力低下に気づきます。^{[3] [13]}

振戦、線維束性収縮、筋痙攣は SBMA の一般的な初期症状です。振戦は、振動またはピクピクとした動きを伴う、不随意でややリズミカルな筋肉の収縮と弛緩です。SBMA 患者では、振戦は手に最もよく見られますが、頭部、声帯、下肢にも発生し、筋力低下の 10 年前から観察されることがあります。^{[11] [3]} 線維束性収縮、つまり皮膚の下に見えるつかの間の筋肉のピクピクは、自発的で不随意な筋肉の収縮と弛緩であり、SBMA 患者の顔面と舌で特に顕著です。舌萎縮は病気の経過の後期に発生しますが、同時に存在する神経脱落と神経再支配により、舌が異常な形状を呈することがあります。筋痙攣は、突然の不随意で痛みを伴う骨格筋の収縮であり、運動ニューロン障害でよく見られます。

球麻痺症状（顔面筋および舌筋の筋力低下）は、典型的には四肢症状の後に現れ、嚥下困難（嚥下障害）の前に構音障害（構音障害）で始まることがある。^{[3] [5] [11]}構音障害は一般的であり、軟口蓋の不完全な挙上による開鼻声を伴うが、典型的には比較的軽度にとどまり、口頭でのコミュニケーションが失われることはめったにない。^[3]嚥下障害の徴候には、口の中での固形物、液体または唾液の制御困難、咳および窒息がある。病気が進行するにつれて、誤嚥性肺炎のリスクが高まり、SBMA患者の死亡原因の主因となっている。^[3]全患者の最大半数が喉頭けいれん、つまり声帯の制御不能な収縮（けいれん）を経験し、窒息感を伴い、長時間空気が気道に出入りできないと感じます。喉頭けいれんの後には、喉頭括約筋が急速かつ激しく収縮するため、高音の呼吸音（喘鳴）が伴うことが多い。これは恐ろしく、非常に苦痛な経験だが、長期化したり重篤なエピソードに発展することはめったにない。^[3]

SBMAでは、深部腱反射が減弱または消失している。感覚障害は、後根神経節細胞の変性を引き起こし、振動覚（脚の遠位部）の低下、神経障害性疼痛、しびれなどを伴う。^[11]特定の心理的特徴（自信の欠如、感情の平坦化、集中力の低下）が散発的に報告されているが、64人のSBMA患者を対象とした詳細な神経心理学的検査では異常は検出されなかった。^{[3] [14]}

SBMA患者のAR機能喪失は、女性化乳房、勃起不全、性欲減退、不妊症、精巣萎縮などの部分的なアンドロゲン不応症を引き起こす。^{[3] [10]}完全アンドロゲン不応症の患者はSBMAの症状を示さないことから、神経筋症状はAR機能喪失によって引き起こされるものではないことがわかる。^[11]

女性化乳房、つまり男性の乳房が過度に肥大する症状は、SBMA患者の約4分の3にみられる。これは通常、思春期以降に明らかとなり、この疾患の最初の兆候となることが多い。^[10]勃起不全、性欲減退、不妊症、精巣萎縮がよくみられる。^[15] SBMAの最も疾患特異的な内分泌指標の1つは、アンドロゲン感受性指数（黄体形成ホルモン/テストステロン）であり、症例の64％で上昇しており、内分泌と外分泌の両方の精巣機能不全を示している。^{[3] [15]}

SBMA患者では代謝障害も報告されており、インスリン抵抗性、脂肪性肝疾患、高脂血症、心電図（ECG）異常のリスクが高まっています。 SBMAではグルコース恒常性の障害が一般的な特徴で、最近の研究ではSBMAにおけるインスリン抵抗性と運動機能障害の間に有意な相関関係があることがわかりました。^{[11] [16]} SBMA患者22名のグループでは、磁気共鳴分光法によってすべての患者に脂肪性肝疾患の証拠が検出されました。 2番目のグループでは、年齢と性別を一致させた対照群と比較して、SBMAの参加者の肝ドーム磁気共鳴分光法の測定値が増加しました。^{[3] [17] SBMA患者は}ブルガダ症候群やその他の心電図（ECG）異常の頻度が高い可能性があり、これらが検出されないと突然死につながる可能性があります。 心筋症の報告はありません。しかし、SBMA患者は高血圧や総コレステロール値、トリグリセリド値の上昇を起こす可能性が高いという兆候がある。^{[11] [3]}

筋力低下の進行は遅く、定量的筋力テスト（QMT）による筋力は年間約2％低下します。^{[11] [12]}

病気の進行に関する最も広範なデータセットは、223人の日本人患者を対象に、9つの日常生活動作（ADL）のマイルストーンを最長20年間観察した研究である。^{[3] [10] [11] [18]}筋力低下は、下肢（71％）、上肢（31％）、球麻痺（11％）、顔面筋力低下（2％）で最初に認められ、一部の患者では2か所で同時に初期の筋力低下が認められた。^[18]手の震えが最初に認められ（年齢中央値：33歳）、続いて筋力低下（中央値= 44歳）、階段昇降時に手すりが必要（49歳）、構音障害（50歳）、嚥下障害（54歳）、杖使用（59歳）、車椅子使用（61歳）となった。^[18] 21人の患者が肺炎を発症し（年齢中央値：62歳）、そのうち15人が死亡した（年齢中央値= 65歳）。これらの症例で最も多かった死因は肺炎と呼吸不全であった。^[18]各マイルストーンの発症年齢にはかなりのばらつきがあり、10パーセンタイルから90パーセンタイルの範囲で25～30歳も異なることが多かった。各ADLマイルストーンの発症年齢は、AR遺伝子のCAGリピートの長さと強く相関していた。しかし、CAGリピートの長さは各ADLマイルストーン間の時間間隔とは相関していなかったため、病気の進行速度はCAGリピートの長さと相関していないことが示唆された。^[18]筋力低下から手すり使用までの平均時間間隔は5～6年、筋力低下から杖使用までの平均時間間隔は9～11年、筋力低下から車椅子使用までの平均時間間隔は12～13年、筋力低下から死亡までの平均時間間隔は10～20年であった。^[18]

SBMA は、アンドロゲン受容体 ( AR ) 遺伝子の最初のエクソンにおける3 ヌクレオチド繰り返し配列の拡大によって引き起こされます。 ^{[9] [8]} X 染色体に位置するAR遺伝子には、アンドロゲン受容体タンパク質のポリグルタミン領域をコードする CAG 繰り返し配列が含まれています。 ^[19] [ ^9]この領域は通常、約 11 ～ 33 繰り返し配列ですが、SBMA 患者の領域には 38 ～ 68 の CAG 繰り返し配列が含まれています。SBMA における CAG 繰り返し配列の拡大により、ポリ Q-AR と呼ばれる拡大したポリグルタミン領域を持つ毒性のあるアンドロゲン受容体タンパク質が生成されます。アンドロゲン不応症における受容体機能の喪失は運動ニューロンの変性を引き起こさないため、繰り返し配列の拡大は受容体タンパク質の毒性のある機能獲得を引き起こす可能性があります。 ^[20]

SBMAでは、CAGリピートの長さは症状発症年齢と逆相関するが、病気の進行速度とは逆相関しないことが複数の研究で実証されている。^{[3] [11] [21] [18] [22]} CAGの拡大が長い人は、ADLの節目（手すり、杖、車椅子、死亡）に早く到達し、最終的にはより重篤な病気の症状を発症する。^[8] CAGリピート数は運動障害の観察された変動の約60％を占めており、他の要因が病気の進行に重要な役割を果たしている可能性があることを示している。^[21]

SBMAにおける神経変性を引き起こすメカニズムは完全には解明されていない。^[8] SBMAでは、ポリQ-ARが誤って折り畳まれて凝集し、核封入体（NI）の形成と核内のARの拡散蓄積につながる。この変異タンパク質の凝集は、アンドロゲン受容体のリガンドであるテストステロンの存在に依存する。SBMAの女性キャリアは、テストステロンレベルが低いため、ポリQ-ARを発現し、通常は無症状または軽度の症状しか示さない。同様に、SBMAの動物モデルでは、去勢により疾患表現型が劇的に減少する。^{[11]毒性は、転写調節異常、}ミトコンドリア機能障害、タンパク質恒常性と細胞シグナル伝達経路の破壊、オートファジーなど、複数の細胞メカニズムを通じて発生すると考えられている。^[11]

SBMAは、ハンチントン病や6種類の脊髄小脳失調症など、ポリグルタミンの増殖によって引き起こされる疾患群に属します。ポリグルタミン（またはポリQ）疾患の共通の特徴は、ポリQタンパク質の蓄積と神経細胞の進行性変性であり、通常は高齢になってから発症します。しかし、異なるポリQ含有タンパク質がニューロンの異なるサブセットを損傷し、異なる症状を引き起こします。^[23]

SBMAは伝統的に、主に運動ニューロンの疾患であると考えられてきた。運動ニューロンの変性は脊髄の前角と脳幹に見られ、電気生理学的研究では運動ニューロンの機能不全の証拠が示されている。しかし、いくつかの研究では、骨格筋がSBMAの病態生理において重要な役割を果たしていることが示唆されている。^[24]患者の筋肉の筋原性異常には、萎縮した形態学的に異常な筋線維、線維型のグループ化、および核の集中などがある。^{[11] [3]}血清クレアチンキナーゼ（CK）値は、純粋に神経性の疾患で予想される値よりもはるかに高い。^[11]

動物実験では、すべての組織でポリグルタミンアンドロゲン受容体を発現するマウスは、 SBMAに似た進行性神経筋変性症を発症することが示されました。しかし、マウスを遺伝子操作して骨格筋以外のすべての組織でタンパク質を発現させると、筋萎縮、神経筋変性症、生存率が大幅に改善されました。^[24]さらに、ポリグルタミンアンドロゲン受容体を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドでSBMAのマウスモデルを治療すると、皮下投与すると疾患負荷が軽減されましたが、血液脳関門を通過できませんでした。^{[24]しかし、}髄腔内投与してCNSに投与した場合、疾患は回復しませんでした。^[24]

SBMA は遺伝性 症候群であり、X 連鎖劣性遺伝します。^[4] X 染色体のAR遺伝子の拡大した (変異した) CAG リピートを介して子孫に伝わります。変異したAR遺伝子を持つ人が父親の場合、その遺伝子を息子に伝えることはできません。ただし、すべての娘には変異した遺伝子が伝わります。変異した遺伝子を持つ人が女性の場合、彼女は保因者です。保因者の場合、変異した遺伝子が男女を問わず子孫に伝わる可能性は 50% です。^[3]

特定の地域で観察されるSBMAの有病率の高さは、遺伝的創始者効果によるものと考えられる。^[25]

SBMAの診断は、 AR遺伝子のCAGトリヌクレオチドリピート拡大を特定する遺伝子検査によって確定されます。^[5] 38を超えるCAGリピートが特定された場合、通常はSBMAの確定診断とみなされます。^{[3]ただし、36～37のCAGリピートでは}浸透率が低下するという証拠があります。^[26]

SBMAの治療法は知られていない。^{[7] [8] [9]} 支持療法は、病気の合併症（転倒、骨折、誤嚥）を予防し、自立を維持することに重点が置かれる。早期介入には、移動性と日常生活の活動を維持するための作業療法が含まれる。一般的な移動補助具には、杖、モビリティスクーター、電動車椅子、スロープ、階段昇降機などがある。病気が進行するにつれて、嚥下障害（嚥下障害）がより一般的になり、患者は誤嚥性肺炎のリスクが増加する。  嚥下介入には、食事の変更（食品の質感と硬さの調整）、姿勢技術、嚥下動作などがある。呼吸療法は、呼吸器感染症を減らし、痰を動かすのに役立つ可能性がある。^[3]

運動は、いくつかの神経筋疾患においてさまざまな効果をもたらすことが示されている。しかし、SBMA患者の場合、運動はプラスの影響とマイナスの影響の両方をもたらす可能性がある。^[27] 8人のSBMA患者を対象とした研究では、中程度の強度の運動は忍容性が低く、トレーニングプログラムが終了する前に運動頻度が減少した。筋肉変性のバイオマーカーであるクレアチンキナーゼ（CK）のレベルは、激しい運動中に上昇することがわかり、原発性ミオパチーを示している。^{[28] [29]} 50人のSBMA患者を対象とした在宅機能運動の研究では、低強度運動グループとストレッチング対照群の両方が運動によく耐えたが、2つのグループ間で主要および副次的結果に有意差はなかった。^{[11] [29]} しかし、サブグループ解析では低機能グループに利点が示され、これらの患者に対する運動の役割があることを示唆している。^[11] 3番目の研究では、週1時間未満の高強度インターバルトレーニング（HIIT）により、CKレベル、自己評価による疲労感、痛みが増加することなく、VO2maxと実行された作業負荷の両方が改善されました。^{[27] [30]}全体として、これらの結果は、運動プログラムを個別に調整する必要があり、SBMA患者は筋肉の損傷と疾患表現型の悪化を防ぐために不適応バイオマーカー（CKレベルの上昇）を注意深く監視する必要があることを示唆しています。^[27]

SBMAは、1897年に河原宏によって、2人の兄弟の進行性球麻痺を詳述した症例報告で日本の文献に初めて記載されました。^{[31] [9]}臨床経過、X連鎖遺伝パターン、および主要な病理学的特徴に関する情報は、後にウィリアム・R・ケネディによって1968年に文書化されました。^[4]中年期の発症とヘテロ接合性女性保因者における症状の欠如は、1982年にアニタ・ハーディングによってさらに説明されました。 ^[9] 1986年、SBMAの原因遺伝子は、X染色体の近位腕に存在することがカート・フィッシュベックによって示されましたが、^[31] SBMAを引き起こす正確な遺伝子はまだ特徴付けられていませんでした。 1991年、AR遺伝子が病気のプロセスに関与しており、AR遺伝子のCAGリピートの拡大が病気を引き起こすことが発見されました。^[5]

SBMA の研究は幅広く、この疾患のさまざまな側面をカバーしています。以下は、SBMA で現在行われている研究のいくつかの領域の概要です。

ポリグルタミンアンドロゲン受容体は適切に折り畳まれず、その後他のタンパク質とタンパク質凝集体を形成する。これはポリグルタミン領域によって付与される新しい機能の獲得であり、非ポリグルタミン拡張アンドロゲン受容体はこれらの凝集体を形成しない。^[24] CREB-BP、Hsp70、Hsp40、ユビキチンプロテアソームシステムの構成要素など、正常な細胞機能に重要ないくつかのタンパク質がこれらの凝集体内に隔離されていることが判明している^{[説明が必要]}。^[11]これらのタンパク質やその他の重要なタンパク質の十分な供給が失われることが疾患の発症に寄与していると考えられているが、さらなる研究が進行中である。^[24]

転写および翻訳後、アンドロゲン受容体は、リン酸化、メチル化、アセチル化、SUMO化など、数多くの翻訳後修飾を受ける。ポリグルタミンアンドロゲン受容体は、これらの翻訳後修飾のレベルが異なることがわかっている。^[11]さらに、変異アンドロゲン受容体の特定の翻訳後修飾のレベルを変えると、細胞モデルや動物モデルにおける毒性の程度が変わり、さらなる研究や治療法開発の対象となる可能性があることを示唆している。^[11]

リュープロレリンは、継続的に投与するとテストステロンの合成を阻害するGnRH アゴニストで、当初は SBMA のマウスモデルで運動機能の改善に効果があることが示されました。^[11]小規模なパイロット スタディが実施され、5 人の SBMA 患者に6 か月間、4 週間ごとにリュープロレリンの皮下注射が行われ、連続的に陰嚢皮膚生検が行われました。[28] 患者の陰嚢生検では、ポリグルタミンアンドロゲン受容体の核蓄積が大幅に減少しました。さらに、リュープロレリンを投与^された患者では、筋肉の劣化のマーカーである血清CKとテストステロンレベルの両方が減少しました。^[28]注目すべきことに、このスタディでは、患者は治療グループまたはプラセボ対照にランダム化されていませんでした。^[28]

その後のより大規模な研究では、SBMA患者50名がリュープロレリン治療またはプラセボのいずれかに無作為に割り付けられました。この試験は48週間の治療に及び、最初は4週間ごとに治療が行われました。治療後、34名の患者がさらに96週間にわたるオープンラベルの追跡調査を受け、12週間ごとに治療が継続されました。 ^{[11] [10]} 48週の時点で、プラセボとリュープロレリン治療群の間で、研究の主要評価項目であるALS機能評価スケールに有意差はありませんでした。 ^{[28] [10]} 48週の時点で、研究の副次的評価項目であるバリウム造影マーカーの嚥下が改善されました。 ^{[28]さらに、96週と144週の時点で}ALS機能評価スケールに改善が見られ、リュープロレリンの効果を確認するにはより長い期間が必要であることを示唆しています。^[28]

その後、より大規模な多施設プラセボ対照二重盲検試験が実施され、199人のSBMA患者がプラセボまたはリュープロレリン治療に無作為に割り付けられた。この研究は48週間にわたり、リュープロレリン治療は12週間ごとに行われ、主要評価項目はバリウム造影マーカーを嚥下する能力であった。^{[28] [11]}この研究では、48週時点でのバリウム嚥下において有意差は認められなかった。^{[28] [10]}また、他のビデオ透視測定でも差はなく、治療群で嚥下機能の改善が見られなかったことを裏付けている。^[28] AR陽性陰嚢細胞数や血清CKレベルなどの他の二次測定項目も治療群で有意に異なっていた。^[28]この研究の主要評価項目ではSBMA患者に対するリュープロレリンの効果は示されなかったが、症状が10年以内の患者を対象に実施したサブグループ解析では嚥下機能の改善が示され、症状の発現期間が短い患者や病気の進行がそれほど進んでいない患者では治療がより効果的である可能性があることが示唆された。^[28]

最近の追跡オープンラベル研究では、84か月間にわたりリュープロレリンで治療した36人の患者と治療を受けていない対照群を比較し、治療群は治療を受けていない群よりも運動機能の低下が遅いことがわかりました。^[11]この研究の有意に異なるエンドポイントには、ALS機能評価スケール、四肢ノリススコア、ノリス球麻痺スコアが含まれていました。^[11]

デュタステリドは、テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換を阻害し、全体的なアンドロゲン受容体の活性化を低下させる5α-還元酵素 阻害剤です。50人の患者が、定量的筋肉評価を主要評価項目とする2年間にわたるランダム化プラセボ対照試験に登録されました。 ^[28] 2年時点での定量的筋肉評価では、プラセボ群とデュタステリド群の間に有意差は見られませんでした。^[28]バリウム嚥下検査や徒手筋力検査などの副次的評価項目でも、グループ間に有意差は見られませんでした。^[11]

成長ホルモンの下流のシグナル分子であるIGF-1は、骨格筋の成長を促進する機能が確立されています。^[11]筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルを用いた前臨床研究では、IGF-1は運動ニューロンの死を防ぐことが示されました。^[11] SBMA患者18名にIGF-1の模倣物であるBVS857を投与し、9名をプラセボ対照とした二重盲検プラセボ対照臨床試験が行われました。^[11]この研究では、BVS857群ではプラセボ群と比較して、12週間の治療後に大腿筋量が増加し、除脂肪体重が改善したことがわかりました。^[11]しかし、18名中11名にBVS857に対する免疫反応が見られ、5名が中和抗体を発現したため、長期治療が課題となっています。^[11]

2000年、ケネディ病協会^{[32] [33] [34]}がスーザン・ウェイト、テリー・ウェイト、パトリック・グリフィンによって設立され、SBMAの効果的な治療法や治癒法の発見に役立てられました。この組織は、すべてボランティアの理事会によって管理・運営されており、50か国以上から1,600人以上の会員を擁するまでに成長しました。患者や家族からの寄付金は、研究（90％）、教育（5％）、運営費（5％）を支援するための資金となっています。^[34] KDAは、SBMAの原因と潜在的な治療法に関する基礎研究と臨床試験の両方を支援するために、米国、カナダ、英国、イタリア、日本の研究者に助成金とフェローシップを授与してきました。  ^{[35] KDAのウェブサイトには、}ポスドクやその他の若い研究者にSBMAの研究を始めるための「シードマネー」を提供し、政府や慈善団体へのより大きな提案を支援するために使用できる予備データを収集することに重点を置いていると記載されています。 2022年には、若手研究者が将来のキャリアプランにSBMAの研究を含めることを奨励するために、KDAウェイト・グリフィンフェローシップが設立されました。^[35]

• 脊髄性筋萎縮症

• Manzano, Raquel; Sorarú, Gianni; Grunseich, Christopher; Fratta, Pietro; Zuccaro, Emanuela; Pennuto, Maria; Rinaldi, Carlo (2018). 「運動ニューロンを超えて：ケネディ病の臨床スペクトルの拡大」Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry . 89 (8): 808–812. doi :10.1136/jnnp-2017-316961. ISSN  0022-3050. PMC  6204939 . PMID  29353237.
• 「脊髄および球麻痺性筋萎縮症患者の肝機能の研究 - 全文表示 - ClinicalTrials.gov」。clinicaltrials.gov 。2016年3月23日閲覧。
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• Rhodes, Lindsay E.; Freeman, Brandi K.; Auh, Sungyoung; Kokkinis, Angela D.; Pean, Alison La; Chen, Cheunju; Lehky, Tanya J.; Shrader, Joseph A.; Levy, Ellen W. (2009-12-01). 「脊髄性筋萎縮症の臨床的特徴」. Brain . 132 (12): 3242–3251. doi :10.1093/brain/awp258. ISSN  0006-8950. PMC 2792370.  PMID 19846582  .

• ケネディ病協会
• ケネディ病英国

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