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| 臨床データ | |
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投与経路 | 経口摂取[1] |
| ATCコード |
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| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | タンパク質との結合性が高く、特にα-1酸性糖タンパク質との結合性が高い[1] |
| 代謝 | 肝臓P450（CYP34A）酵素系[1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ |
| モル質量 | 439.471 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
レスタウルチニブ（rINN、コードネームCEP-701）は、スタウロスポリンと構造的に関連するチロシンキナーゼ阻害剤です。このインドロカルバゾールK252aの半合成誘導体は、セファロン社によってさまざまな種類の癌の治療薬として研究されました。 [1] これは、fms様チロシンキナーゼ3（FLT3）、[2]ヤヌスキナーゼ2（JAK2）、[3]トロポミオシン受容体キナーゼ（trk）A（TrkA）、TrkB 、およびTrkCのキナーゼの阻害剤です。[4]
用途
レスタウルチニブは、膵臓がんや前立腺がん、V617F JAK2陽性真性多血症や本態性血小板増多症[1] 、難治性神経芽腫[5]など、さまざまながんの治療薬として臨床試験が行われています。最も大きな努力が注がれたのは、急性骨髄性白血病（AML） の治療薬としてのレスタウルチニブの開発でした。成人AML患者の24%はFLT3変異を示し、これは一般のAML患者と比較して治療後の再発や死亡の可能性が高くなります。FLT3変異は変異細胞のアポトーシスを抑制しますが、レスタウルチニブはFLT3キナーゼ活性を阻害することでこの抑制を克服する可能性があります。[1]
前臨床研究
レスタウルチニブは、チロシンキナーゼ活性を 50% 阻害する濃度 (IC50) が 25 nM である trk受容体チロシンキナーゼ (RTK) 阻害剤として早くから特定されていました。in vivo試験では、異種移植された膵臓がんおよび前立腺がんの腫瘍負荷が 50～70% 減少したことが実証されましたが、膵臓がんおよび前立腺がんに対するその後の臨床試験では、指定されたエンドポイントは達成されませんでした。2001 年、レスタウルチニブは FLT3 チロシンキナーゼに関して 2～3 nM の IC50 を持ち、その濃度では構造的に類似したチロシンキナーゼに有意な影響を及ぼさないことが示されました。白血病では通常、複数の生存経路が発達するため、レスタウルチニブは従来の化学療法と併用して研究されました。化学療法前のレスタウルチニブ治療は拮抗的な結果をもたらすのに対し、化学療法と同時または化学療法後のレスタウルチニブ治療は相乗的な結果をもたらすことが判明した。最近では、レスタウルチニブのJAK2阻害剤としての効力が調査された。[1]
臨床試験
レスタウルチニブは治験薬（IND）番号76431として申請された。 [6]
レスタウルチニブの最初の第 I 相試験では、健康なボランティアに 1 回投与した後の薬物動態パラメータを測定しました。次に、進行した固形腫瘍またはリンパ腫のボランティア 30 名を対象とした第I 相試験で安全性と忍容性を調べました。腫瘍に対する顕著な反応は見られませんでしたが、投与量と有害事象の間には強い相関関係が見られ、主な有害事象は胃腸反応であると報告されました。膵臓がん患者 18 名を対象に、レスタウルチニブとゲムシタビンの併用療法の第 II 相試験が開始されましたが、レスタウルチニブの有効性は認められませんでした。[1]
2004年、FLT3変異を有する再発性難治性高リスクAMLの患者17名が2か所で第I/II相試験に参加し、レスタウルチニブによるFLT3阻害が効果的であることが実証された。レスタウルチニブ単独による治療を目的とした、60歳以上の患者29名を対象とした多施設第II相試験が開始されたが、2006年に報告された結果では、主要評価項目である完全寛解はどの参加者でも達成されなかったことが示された。この失敗にもかかわらず、42名の患者を対象とした別の多施設第II相試験では、レスタウルチニブと従来の化学療法を併用した。2005年に報告された結果では、レスタウルチニブで治療を受けた患者は、治療を受けなかった患者と比較して2倍の患者で臨床反応が見られた。[1] その結果、化学療法後のレスタウルチニブ投与を目的とした第III相試験が224名の患者で開始された。 2011年の報告書によると、化学療法のみを受けた患者とレスタウルチニブと化学療法を併用した患者の間で癌の寛解に有意差は見られなかった。[7]
この第 III 相試験以降、追加の臨床試験が開始されました。これには、V617F JAK2 陽性真性多血症および本態性血小板増多症の患者 37 名を対象とした多施設第 II 相試験が含まれます。2014 年に発表された結果によると、この試験では患者の 15% で V617F JAK2 アレル負荷の 15% 軽減というエンドポイントが達成されませんでした。[8] 47 名の患者を対象とした第 I 相試験では、2010 年に難治性神経芽腫の治療は推奨用量で忍容性が良好であることが報告され、[5]難治性神経芽腫の小児を対象とした追加の第 I 相試験が 2011 年に完了しました。[9] V617F JAK2 陽性骨髄線維症 の患者を対象としたレスタウルチニブ試験の第 I 相結果が 2015 年に報告されました。[10]
商業化と知的財産
レスタウルチニブは、ペンシルバニア州フレーザーに本拠を置く国際製薬会社セファロン社によって研究されました。[11] 1987年に設立されたセファロン社は、2011年までにフォーチュン1000企業に成長し、4000人の従業員を擁し、170の製品を100カ国で販売しました。[12]
2007年の米国証券取引委員会（SEC）報告書では、セファロン社が開発中の2つの腫瘍治療薬のうちの1つとしてレスタウルチニブが挙げられている。この報告書によると、セファロン社はレスタウルチニブの治療法、製剤、多形に関する特許出願に加えて、米国でレスタウルチニブの組成物特許を保有しており、その有効期限は2008年だった。2006年、米国FDAはレスタウルチニブをAML治療薬として希少疾病用医薬品に指定したが、これはAML治療に対する需要は大きいものの市場が小さいことを反映している。[13] レスタウルチニブの第3相臨床試験の予備結果が不合格だったことを受けて、セファロン社の創設者でCEOのフランク・バルディーノ博士は2009年に次のような声明を発表した。
私たちは、予後が悪く治療選択肢も少ない分子標的患者集団のためにレスタウルチニブを開発するという先駆的な取り組みに多額の資金を投資しました。生命を脅かす病気を患う患者にとって、患者の転帰と医療費全体を改善するためには、セファロンのような企業がその投資を行い、そのリスクを負うことが必要です。[14]
2011年、セファロンはテバ製薬工業（NASDAQ: TEVA）に68億ドルの現金で買収され、テバの完全子会社となった。この買収は、ブランド薬と専門薬の提供を拡大するというテバのビジョンに沿ったもので、ブランド薬の売上高は2倍以上の70億ドルに増加した。[11] [12] 2011年のSEC年次報告書では、テバはパイプラインの主要な腫瘍薬のリストにレスタウルチニブを含めなかった。[15]
相当数の特許がレスタウルチニブに関連している。Google の特許検索では、レスタウルチニブに関連する特許が 1,278 件見つかり、そのうち 6 件はタイトルにレスタウルチニブが含まれ、8 件は Cephalon に譲渡されている。2,017 件の特許は CEP-701 に関連するが、タイトルに CEP-701 が含まれたものはなく、8 件は Cephalon に譲渡されている。13,666 件の特許は FLT3 阻害剤に関連するが、そのうち 7 件はタイトルに FLT3 阻害が含まれ、3 件は Cephalon に譲渡されている。[16 ] 現在 AML の臨床試験が行われている FLT3 阻害剤には、ソラフェニブ、ミドスタウリン、キザルチニブなどがある。[17]
参照
参考文献
- ^ abcdefghi Shabbir M, Stuart R (2010). 「レスタウルチニブ、多標的チロシンキナーゼ阻害剤：実験台からベッドサイドへ」治験薬に関する専門家の意見. 19 (3): 427–36. doi :10.1517/13543781003598862. PMID 20141349. S2CID 13558158.
- ^ Knapper S、Burnett AK、Littlewood T、他 (2006 年 11 月)。「集中化学療法に適さないと考えられている急性骨髄性白血病の高齢患者に対する第一選択治療としての FLT3 阻害剤レスタウルチニブ (CEP701) の第 2 相試験」。Blood。108 ( 10 ) : 3262–70。doi : 10.1182 /blood-2006-04-015560。PMID 16857985。
- ^ Hexner EO、Serdikoff C、Jan M、他 (2008 年 6 月)。「レスタウルチニブ (CEP701) は、骨髄増殖性疾患患者の JAK2/STAT5 シグナル伝達と一次赤血球細胞の増殖を抑制する JAK2 阻害剤です」。Blood。111 ( 12 ) : 5663–71。doi : 10.1182/blood-2007-04-083402。PMC 2424161。PMID 17984313。
- ^ レビル、P.、セラデル、N.、ボロス、J.、ローザ、E. (2007)。 「レスウルチニブ」。未来の薬。32 (3): 215.土井:10.1358/dof.2007.032.03.1084137。
{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク) - ^ ab Minturn JE、Villablanca J、Yanik GA、他 (2010 年 5 月)。「難治性神経芽腫 (NB) の小児に対するレスタウルチニブの第 I 相試験: 神経芽腫治療への新しいアプローチ (NANT) コンソーシアム研究」。Journal of Clinical Oncology。28 ( 15): 9532。doi :10.1200/jco.2010.28.15_suppl.9532。
- ^ 「再発性または難治性の急性骨髄性白血病の若年患者の治療におけるレスタウルチニブ、シタラビン、イダルビシン」。ClinicalTrials.gov 。米国国立衛生研究所。 2016年11月20日閲覧。
- ^ Levis M、Ravandi F、Wang ES、他 (2011 年 3 月 24 日)。「初回再発の FLT3 変異 AML 患者に対する救済化学療法とそれに続くレスタウルチニブのランダム化試験の結果」。Blood。117 ( 12 ) : 3294–301。doi : 10.1182/ blood -2010-08-301796。PMC 3069671。PMID 21270442。
- ^ Hexner E、Roboz G、Hoffman R、他 (2014 年 1 月)。「JAK2-V617F 変異を伴う真性多血症または本態性血小板血症患者に対する経口 CEP-701 (レスタウルチニブ) のオープンラベル試験」。British Journal of Haematology。164 ( 1 ) : 83–93。doi : 10.1111/bjh.12607。PMID 24903629。S2CID 2013761 。
- ^ Minturn JE、Evans AE、Villablanca JG、他 (2011 年 10 月)。「難治性神経芽腫の小児患者に対するレスタウルチニブの第 I 相試験: 神経芽腫治療コンソーシアム研究への新たなアプローチ」。Cancer Chemotherapy and Pharmacology。68 ( 4 ): 1057–65。doi : 10.1007 /s00280-011-1581-4。PMC 4238911。PMID 21340605。
- ^ Hexner EO、 Mascarenhas J、Prchal J、 et al. (2015)。「骨髄線維症患者に対するレスタウルチニブの第I相用量漸増試験」。 白血病とリンパ腫。56 (9): 2543–51。doi : 10.3109 /10428194.2014.1001986。PMC 5665563。PMID 25563429。
- ^ ab ニコルソン、クリス（2011年5月2日）。「テバがセファロンを68億ドルで買収」。ディールブック。ニューヨークタイムズ。 2016年11月20日閲覧。
- ^ ab 「Teva、68億ドルでCephalonを買収へ」。2016年11月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年11月20日閲覧。
- ^ 「Cephalon 10-K 2007」。wikinvest。Cephalon , Inc.。2012年1月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月20日閲覧。
- ^ 「セファロン社、再発性急性骨髄性白血病におけるレスタウルチニブの臨床アップデートを発表」PR Newswire: CISION 傘下企業。セファロン社。2016 年11 月 20 日閲覧。
- ^ 「Form 20-F (2011)」。Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2016年11月20日閲覧。
- ^ 「Google Patents」 。 2016年11月20日閲覧。
- ^ Kadia TM、Ravandi F、Cortes J、et al. (2016年1月22日). 「急性骨髄性白血病の新薬」Annals of Oncology . 27 (5): 770–8. doi :10.1093/annonc/mdw015. PMC 4843183 . PMID 26802152.