ヤヌスキナーゼ3阻害剤

Janus キナーゼ 3 阻害剤はJAK3 阻害剤とも呼ばれ、 Janus キナーゼ 3 を阻害する新しいクラスの免疫調節剤です。自己免疫疾患の治療に使用されます。Janusキナーゼは、 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2の 4 つの非受容体チロシンタンパク質キナーゼのファミリーです。これらは、免疫系の調節に重要なJAK/STAT 経路を介してシグナルを伝達します。^{[1] JAK3 の発現は主に}リンパ球に限定されています(主な発現は造血系で発生)。一方、他のアイソザイムは普遍的に発現しているため、他の JAK アイソザイムよりも JAK3 を選択的に標的とすることは、自己免疫疾患の治療薬として魅力的です。^{[2] [3]}

Janusキナーゼ3阻害剤は、Janusキナーゼ3酵素の働きを阻害することで作用し、JAK-STATシグナル伝達経路を妨害します。JAK3は、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21のインターロイキン受容体の共通γ鎖を介したサイトカインによるシグナル伝達に必要です。^[4]しかし、シグナル伝達には2つのキナーゼが協力するため、JAK1も必要です。^[5]このシグナル伝達プロセスは、アダプタータンパク質STATのリン酸化と二量体化をもたらします。活性化されると、それらは核に移行し、遺伝子転写を調整します。^[6] JAK3を選択的に阻害することで、下向きのシグナル伝達をブロックできます。

JAK3 は、T 細胞の増殖、分化、発達のいずれかを担うサイトカインからのシグナル伝達に極めて重要です。また、B 細胞と NK 細胞の発生にも非常に重要な役割を果たします。^[7] JAK3 の阻害は、強力な免疫抑制剤となる可能性があります。JAK3 は免疫系に限定されているのに対し、JAK1 などの他の JAK はより広範囲に発現しているため、JAK3 を選択的に標的とすることで、起こりうる副作用を減らし、忍容性を向上させることができます。^{[2] [1]}

免疫抑制剤として、JAK3阻害剤は、関節リウマチ、乾癬などの自己免疫疾患、または免疫系が自己と非自己を区別できずに自己細胞を攻撃し始めるその他の疾患の治療に役立つ可能性があります。^{[8] [9]}

医療用医薬品開発のターゲットとなった最初のJAKの1つはJAK3であった。JAK3に欠陥のある患者では免疫系の抑制が観察される。JAK3の役割は免疫系に大きく限定されているため、この酵素は選択的免疫抑制剤の良いターゲットであると考えられていた。^{[10] [3]} JAK3単独でサイトカインシグナル伝達を抑制するのに十分かどうかは不明であり、JAK1の刺激によっても引き起こされる可能性がある。JAK3の阻害が汎JAK阻害と同じくらい効率的かどうかは研究中である。^{[5] [11] JAK3に対して高い親和性と選択性を持つ可能性のある多くの化合物が}ハイスループットスクリーニングによって発見されている。^[4]

現在、炎症性腸疾患、関節リウマチ、円形脱毛症、乾癬などの免疫疾患の治療薬としてヤヌスキナーゼ阻害剤の開発に注目が集まっている。^[12]

関節リウマチの治療薬として承認された最初の JAK 阻害剤はトファシチニブでした。この薬剤は他の自己免疫疾患でも有望な結果を示しています。^{[13] [1]}当初、トファシチニブは選択的 JAK3 阻害剤であると考えられていましたが、後に JAK1 および JAK2 の強力な阻害剤であることが判明しました。^[2]他の JAK よりも選択的 JAK3 標的薬を開発する価値があるのは、JAK3 の発現が免疫系に限定されているのに対し、他の JAK ははるかに広範囲に発現している点です。^[1] JAK3 は普遍的に発現しているわけではないため、選択的標的化によって忍容性が向上し、副作用や安全性の懸念が軽減される可能性があります。^{[2]たとえば、JAK1 と JAK3 の二重阻害は、より広範な免疫抑制効果により、細菌感染やウイルス感染が増加する可能性があります。JAK2 の阻害は、}貧血や全身性白血球減少症などの副作用に関連しています。^[10]

十分に選択性の高い JAK3 阻害剤の開発は困難でした。その理由の 1 つは、異なる JAK のATP結合部位のわずかな変化です。もう 1 つの問題は、JAK3 は他の JAK よりも ATP に対する親和性が高く、これがin vitro酵素アッセイ研究から細胞システム研究への変換がうまくいかない理由である可能性があることです。^{[3]その一例はデセルノチニブで、} in vitro酵素アッセイでは JAK3 に対して JAK1 に対して 41 倍の選択性を示しましたが、細胞アッセイでは JAK3 に対する選択性が維持されず、JAK1 に対してわずかに優先することが示されました。^{[11] [14]}

JAK3阻害剤はJAK3の触媒ATP結合部位を標的とし、ATP結合ポケットへのより強い親和性と選択性を得るために様々な部分が使用されている。JAK3選択性を有する化合物でよく見られる塩基はピロロピリミジンであり、これはATPのプリンが結合するのと同じJAKの領域に結合する。^{[15] [1]} JAK3阻害剤誘導体で使用されている別の環系は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンであり、これはピロロピリミジン骨格を模倣している。^[16]

配列アライメントにより、JAKのATP結合ポケットはほぼ同一であり、JAK3とその他を区別する特徴はわずかであることが示されている。これらの違いの1つは、 ATP結合ポケットの前部領域にシステイン残基（Cys909）が存在することである。他のJAKは同じ位置にセリンを有する。^{[1] [17]}その位置にシステインを有するキナーゼは他に10種のみであるため、システインが選択性を高めるための標的としてさらに興味深い。^[18]焦点は、システインと反応し、求電子弾頭アクリルアミドを有する構造に置かれてきた。理想的には、それらは近位のシステインとのみ反応するはずである。^{[19] [11]}共有結合によるシステイン標的化は、標的外反応が有害反応につながる可能性があるため注意が必要であるが、JAKは急速に再合成されるため、薬力学を延長するために共有結合による阻害が必要になる可能性がある。^{[20] [3]}

阻害剤を比較するために選択するパラメータはIC50です。異なるJAKのIC50を測定することで、選択性を決定することができます。キナーゼファミリーでは、JAK3はATPに対する親和性が最も高いため、高濃度ATPでIC50を測定すると、阻害剤が結合部位でATPと競合できるかどうかがわかります。^[3]

自己免疫疾患の治療にはいくつかの治療法がありますが、より安全で効果的で便利な治療法の探求は今も続いています。研究では、JAK3の阻害が免疫抑制の優れた標的であることが示されています。^[2]

現時点でJAK3阻害剤の唯一の適応症は関節リウマチであり、非選択的JAK1/JAK3阻害剤トファシチニブが適応症となっている。^[18]乾癬、円形脱毛症、潰瘍性大腸炎などの他の適応症は臨床試験中である。サイトカインは自己免疫疾患において重要な役割を果たしており、共通のγ鎖サイトカインであるインターロイキンIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21はJAK3を介してシグナルを伝達するため、JAK3を阻害し、これらのサイトカインのシグナル伝達を遮断することで多くの免疫疾患に影響を及ぼし、新しい効果的な免疫抑制剤の開発につながる可能性がある。^[2]

• トファシチニブ（CP-690、550）
  • JAK1/JAK3の阻害剤であり、2012年にFDAから関節リウマチの治療薬として承認されました。^[21]

• デセルノチニブ（VX-509）
  • JAK3阻害剤であり、関節リウマチにおける第IIa相試験で有効性が示されています。^[2]
• リトレシチニブ
  • 不可逆的な共有結合型JAK3選択的阻害剤であり、円形脱毛症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎の治療薬としてファイザー社で第II相臨床試験が行われている。^[22]