ルキソリチニブ

ルキソリチニブ
臨床データ
商標名	Jakafi、Jakavi、Opzelura
その他の名前	INCB018424、INC424
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a612006
ライセンスデータ	米国デイリーメッド：ルキソリチニブ ;
妊娠カテゴリー	AU : C;
行政ルート	経口、局所
ATCコード	L01EJ01 ( WHO ) D11AH09 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S4 (処方箋のみ); CA : ℞-only ; 英国：POM（処方箋のみ）; 米国：℞のみ; EU：処方箋のみ;
薬物動態データ
生物学的利用能	95%
タンパク質結合	97%
代謝	肝臓（主にCYP3A4を介する）
消失半減期	2.8～3時間
排泄	尿（74％）、糞便（22％）
識別子
	IUPAC名 (3R ) -3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3- d ]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
CAS番号	941678-49-5 Y ;
PubChem CID	25126798;
IUPHAR/BPS	5688;
ドラッグバンク	DB08877 Y ;
ケムスパイダー	25027389 Y ;
ユニ	82S8X8XX8H;
ケッグ	D09959 N ; 塩として: D09960 N ;
ケムブル	ChEMBL1789941 N ;
PDBリガンド	RXT（PDBe、RCSB PDB）;
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID10240930;
化学的および物理的データ
式	C 17 H 18 N 6
モル質量	306.373 g·mol −1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 N#CCC(C1CCCC1)n1cc(-c2ncnc3[nH]ccc23)cn1;
	InChI InChI=1S/C17H18N6/c18-7-5-15(12-3-1-2-4-12)23-10-13(9-22-23)16-14- 6-8-19-17(14)21-11-20-16/h6,8-12,15H,1-5H2,(H,19,20,21)/t15-/m1/s1 Y ; キー:HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N Y ;
	N Y（これは何ですか？）（確認）

ルキソリチニブ（ Jakafi、Jakaviなどのブランド名で販売され、クリーム剤としてはOpzeluraとして販売されている）は、中リスクまたは高リスクの骨髄線維症^{[ 5 ]} （骨髄に影響を与える骨髄増殖性腫瘍の一種）^[¹⁰^]^[¹¹^] 、ヒドロキシ尿素に対する反応が不十分または不耐性の場合の^{真性多血症[} 5 ] ^[¹²^]^、^およびステロイド抵抗性の急性移植片対宿主病^[⁵ ]の治療に使用される薬剤である。ルキソリチニブはヤヌスキナーゼ阻害剤である^{[ 5}^]。米国ではIncyte CorpがJakafiというブランド名で開発・販売し^[⁵^] 、世界の他の地域ではNovartisがJakaviというブランド名で販売して^いる^[¹³^]^。

ルキソリチニブは、2011年に米国で医療用途として承認され^{[ 14 ]}、2012年に欧州連合で承認された^{[ 7 ]。}ルキソリチニブは、白斑患者の再色素沈着に対処するFDA承認の最初の薬物療法である^{[ 15 ] 。}

ルキソリチニブとその二水和物の結晶構造は既知である。^{[ 16 ]}

医療用途

米国および欧州連合では、ルキソリチニブは、原発性骨髄線維症（慢性特発性骨髄線維症とも呼ばれる）、真性多血症後骨髄線維症、または本態性血小板血症後骨髄線維症の成人における疾患関連脾腫または症状の治療に適応される。 ^[⁵^]^[⁷^]また、ヒドロキシ尿素に抵抗性または不耐性のある真性多血症の成人の治療にも適応される。^[⁷^]ルキソリチニブは、12歳以上の人におけるステロイド抵抗性急性移植片対宿主病の治療^[⁵^] 、および12歳以上の人における1つまたは2つの全身療法が失敗した後の慢性移植片対宿主病（cGVHD）の治療にも適応される。^[⁵^]^[⁷^]^[¹⁷^]^[¹⁸^]一般的には経口錠剤として投与される。

米国では、ルキソリチニブクリームは軽度から中等度のアトピー性皮膚炎および白斑の局所治療に適応される。^{[ 6 ]} 欧州連合では、ルキソリチニブクリームは成人および12歳以上の青年における顔面病変を伴う非分節型白斑の治療に適応される。^{[ 8 ]}

副作用

骨髄線維症で最も一般的な副作用には、血小板減少症（血小板数の減少）、貧血（赤血球数の減少）、好中球減少症（好中球数の減少）、尿路感染症（腎臓、腎盂、尿管、膀胱または尿道の感染症）、出血、あざ、体重増加、高コレステロール血症（血中コレステロール値の上昇）、めまい、頭痛、肝酵素値の上昇などがあります。^{[ 7 ]}

真性多血症の最も一般的な副作用には、貧血（赤血球数の減少）と血小板減少症（血小板数の減少）、出血、あざ、高コレステロール血症（血中コレステロール値の上昇）、高トリグリセリド血症（血中脂肪値の上昇）、めまい、肝酵素値の上昇、高血圧などがあります。^{[ 7 ]}

急性移植片対宿主病では、最も一般的な血液学的副作用として貧血、血小板減少症、好中球減少症が挙げられます。^{[ 5 ]}最も一般的な非血液学的副作用としては感染症と浮腫が挙げられます。^{[ 5 ]}

免疫学的副作用には帯状疱疹や日和見感染症の症例報告が含まれる。^{[ 19 ]} LCMVやHSV1などの他のウイルスはルキソリチニブの存在下でより良く複製することが示されており、この効果はIMP-1088のアナログであるDDD85646などの宿主指向性抗ウイルスNMT阻害剤によって打ち消された。^[²⁰^]代謝の副作用には体重増加が含まれる。検査異常にはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）異常、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）異常、軽度のコレステロール値の上昇が含まれる。^[⁵^]

作用機序

ルキソリチニブは、JAK1およびJAK2サブタイプに選択性を持つヤヌスキナーゼ阻害剤（JAK阻害剤）です。^[²¹^]^[²²^]ルキソリチニブは、骨髄線維症に関連する調節異常JAKシグナル伝達を阻害します。JAK1およびJAK2は、シグナル伝達因子および転写活性化因子（STAT）をサイトカイン受容体にリクルートし、遺伝子発現の調節につながります。^[⁵^]

歴史

2012年3月、経口JAK阻害剤-Iによる骨髄線維症の制御試験（COMFORT-I）およびCOMFORT-II試験では、脾臓のサイズを縮小し、衰弱症状を緩和することで大きな効果が示されました。^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}^{[ 26 ]}

社会と文化

法的地位

2011年11月、ルキソリチニブはCOMFORT-IおよびCOMFORT-II試験の結果に基づき、中リスクまたは高リスクの骨髄線維症の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）^{[ 14 ]によって承認された。}^{[ 27 ]}

2014年には、 RESPONSE試験に基づき、ヒドロキシ尿素に対する反応が不十分または不耐性のある真性多血症に対して承認された。 ^[²⁸^]^[¹²^]

2019年5月、米国ではルキソリチニブの適応症が拡大され、ステロイド抵抗性の急性移植片対宿主病が含まれるようになった。^{[ 29 ]} 2021年9月には、12歳以上の患者で1～2種類の全身療法が奏効しなかった後の慢性移植片対宿主病（cGVHD）の治療にも適応症が拡大された。^{[ 30 ]}

2021年9月、ルキソリチニブクリーム（商品名オプゼルラ）が、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎（AD）の治療薬として米国で承認されました^{[ 31 ]}^[³²^] 。これは、米国で承認された最初の局所用ヤヌスキナーゼ阻害剤です^[³²^{] 。}

2022年7月、ルキソリチニブクリーム（オプゼルラという商品名で販売）が、白斑の治療薬として米国で承認された。^{[ 15 ]}^{[ 33 ]}

2023年2月23日、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、非分節型白斑の治療を目的とした医薬品Opzeluraの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。^[³⁴^]この医薬品の申請者はIncyte Biosciences Distribution BVである。 ^[³⁴^]

研究

尋常性乾癬^{[ 21 ]} 、円形脱毛症^{[ 35 ]}、再発性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫^{[ 36 ]}、および大顆粒リンパ球性白血病について研究されている。

2016年2月、膵臓がんの第III相臨床試験は有効性が不十分であったため中止された。^{[ 37 ]}

ルキソリチニブによる8週間の治療は、22ヶ月齢のマウスにおける老化細胞を介した脂肪生成の阻害を弱め、インスリン感受性を増加させた。 ^{[ 38 ]}

2019年9月現在、「ルキソリチニブとチロシンキナーゼ阻害剤の併用療法後の無治療寛解」を評価する臨床試験が進行中である。^{[ 39 ]}

日和見感染や後天性ウイルス感染（帯状疱疹、LCMV、HSV1など）は、JAK阻害剤治療の中断、感染の治療、細胞ベースのアッセイでの研究では、宿主指向性抗ウイルス剤、IMP-1088のアナログであるDDD85646などのNMT阻害剤によってこの効果が打ち消されるリスクである。^[²⁰^]

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外部リンク

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