Loading article…
| TLR9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | TLR9、CD289、Toll様受容体9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605474; MGI : 1932389;ホモロジーン: 68126;ジーンカード：TLR9; OMA :TLR9 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Toll様受容体9は、ヒトではTLR9遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] TLR9はCD289（分化クラスター289）とも呼ばれる。これは、 Toll様受容体（TLR）ファミリーのメンバーである。TLR9は、樹状細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、およびその他の抗原提示細胞を含む免疫系細胞で発現する重要な受容体である。[5] TLR9は、細胞膜から内部移行したエンドソーム上に発現し、DNA（細菌またはウイルス起源のメチル化されていないCpGを含むDNAを優先的に含む）に結合し、炎症誘発性サイトカイン応答につながるシグナル伝達カスケードを誘発する。[6] [7]がん、感染症、および組織損傷はすべて、TLR9の発現と活性化を調節することができる。[7] [8] [9] [10] [11] TLR9は自己免疫疾患においても重要な因子であり、自己免疫炎症の調節を助ける合成TLR9作動薬および拮抗薬の研究が活発に行われている。[10] [12]
関数
TLRファミリーは、病原体の認識と自然免疫の活性化に重要な役割を果たします。TLRは、哺乳類のTLRとショウジョウバエの膜貫通タンパク質Tollの間に見られる構造と機能の高度な保存性にちなんで名付けられました。TLRは膜貫通タンパク質であり、細胞表面とエンドサイトーシス区画に発現し、感染性因子に発現する病原体関連分子パターン（PAMP）を認識し、自然免疫とそれに続く適応免疫に必要なサイトカインの産生を誘導するシグナル伝達を開始します。さまざまなTLRがさまざまな発現パターンを示します。[8]
この遺伝子は、脾臓、リンパ節、骨髄、末梢血白血球などの免疫細胞が豊富な組織で優先的に発現します。マウスとヒトの研究では、この受容体が細菌DNAのメチル化されていないCpGジヌクレオチドに対する細胞応答を媒介し、自然免疫応答を引き起こすことが示されています。[8]
TLR9は通常、DNA分子内のメチル化されていないCpG配列によって活性化されます。活性化されると、TLR9は小胞体からゴルジ体およびリソソームに移動し、そこでシグナル伝達経路の主要なタンパク質であるMyD88と相互作用します。[6] TLR9はこの段階で切断され、細胞表面での全タンパク質発現を回避します。全タンパク質発現は自己免疫につながる可能性があります。[6] CpG部位は、細菌ゲノムやウイルスDNAと比較して、脊椎動物ゲノム上では比較的まれです（約1％）。TLR9は、 Bリンパ球、単球、ナチュラルキラー（NK）細胞、ケラチノサイト、メラノサイト、形質細胞様樹状細胞など、免疫系の多数の細胞によって発現されています。TLR9は細胞内、エンドソーム区画内で発現し、CpGモチーフが豊富なDNAに結合して、ウイルスおよび細菌感染を免疫系に警告する働きをします。 TLR9シグナルは細胞を活性化させ、炎症誘発反応を開始させ、その結果、I型インターフェロン、IL-6、TNF、IL-12などのサイトカインが産生されます。[6]また、TLR9が細菌やウイルスのゲノムに存在するメチル化されていないCpG以外のヌクレオチドを認識できるという最近の証拠もあります。[6] TLR9はDNA:RNAハイブリッドを認識することが示されています。[13]
非ウイルス性癌における役割
がんの進行過程におけるTLR9発現の進行は、がんの種類によって大きく異なります。[6] TLR9は、多くのがんの種類にとって刺激的な新しいマーカーとなる可能性もあります。乳がんと腎細胞がんは、どちらもTLR9の発現を減少させることが示されています。これらの症例では、レベルが高いほど転帰が良好です。逆に、研究では乳がんと卵巣がんの患者でTLR9発現レベルが高く、前立腺がんではTLR9発現が高いほど予後が悪いことが示されています。非小細胞肺がんと神経膠腫もTLR9の発現を上方制御することが示されています。これらの結果は非常に多様ですが、TLR9発現が浸潤と増殖の能力を高めることは明らかです。[6]がんがTLR9発現の修正を誘発するのか、TLR9発現ががんの発症を早めるのかは不明ですが、がんの発達を制御するメカニズムの多くはTLR9発現にも役割を果たしています。 DNA 損傷と p53 経路は TLR9 発現に影響を及ぼし、腫瘍細胞の低酸素環境は確かに TLR9 発現を誘発し、癌細胞の増殖能力をさらに高めます。細胞ストレスも TLR9 発現に関連していることが示されています。癌と TLR9 はフィードフォワード関係にある可能性があり、一方の発生がもう一方のアップレギュレーションにつながります。多くのウイルスは、特定の TLR9 発現パターンを誘発して最初に細胞に感染し (ダウンレギュレーション)、次に癌の発症を引き起こします (アップレギュレーション)。
腫瘍性ウイルス感染における発現
ヒトパピローマウイルス（HPV）
ヒトパピローマウイルスは一般的で広範囲に及ぶ疾患であり、治療せずに放置すると上皮病変や子宮頸がんを引き起こす可能性があります。[6] HPV感染はケラチノサイトでのTLR9の発現を阻害し、IL-8の産生を阻止します。しかし、発癌性ウイルスによるTLR9の阻害は一時的なものであり、長期にわたるHPV感染患者は実際には子宮頸部細胞でより高いレベルのTLR9発現を示します。実際、発現の増加は非常に深刻であるため、TLR9は子宮頸がんのバイオマーカーとして使用できます。HPV誘発性上皮病変、がんの進行、およびTLR9発現の関係はまだ調査中です。
B型肝炎ウイルス（HBV）
B型肝炎ウイルスはpDCおよびB細胞におけるTLR9の発現をダウンレギュレーションし、IFNαおよびIL-6の産生を破壊します。[6]しかし、HPVと同様に、病気が進行するにつれてTLR9の発現はアップレギュレーションされます。HBVは腫瘍形成を誘導し、低酸素細胞環境をもたらします。この環境はTLR9に結合できるCpG領域を持つミトコンドリアDNAの放出を引き起こします。これにより、感染の抑制初期段階に反して、腫瘍細胞におけるTLR9の過剰発現が誘導されます。
エプスタイン・バーウイルス（EBV）
エプスタイン・バーウイルスは、他の腫瘍ウイルスと同様に、B細胞におけるTLR9の発現を低下させ、TNFおよびIL-6の産生を減少させます。[6] EBVは、転写、翻訳、およびタンパク質レベルでTLR9の発現を変化させることが報告されています。
ポリオーマウイルス
ポリオーマウイルス科のウイルスは、ケラチノサイトにおけるTLR9の発現を破壊し、IL-6およびIL-8の放出を阻害します。[6]発現はプロモーターで制御され、そこで抗原タンパク質が転写を阻害します。HPVおよびHBV感染と同様に、TLR9の発現は病気の進行とともに増加しますが、これは固形腫瘍環境の低酸素性によるものと考えられます。
炎症反応の臨床的意義
TLR9は、全身性エリテマトーデス（SLE）およびらい性結節性紅斑（ENL）における主要な因子として特定されている。[9] [10] TLR9の喪失はSLEの進行を悪化させ、樹状細胞の活性化の増加につながる。[10] TLR9はSLEにおけるIgAおよびIFN-αの放出も制御し、受容体の喪失は両方の分子のより高いレベルにつながる。SLEでは、TLR9とTLR7は相反する効果を持つ。TLR9は炎症反応を制御し、TLR7は炎症反応を促進する。TLR9はENLにおいて逆の効果を持つ。[9] TLR9はENL患者の単球で高レベルで発現しており、炎症性サイトカインTNF、IL-6、およびIL-1βの分泌と正の関連がある。 TLR9アゴニストおよびアンタゴニストは、さまざまな炎症性疾患の治療に有効である可能性があり、この分野の研究が活発に行われています。自己免疫甲状腺疾患は、末梢血単核細胞（PBMC）上のTLR9発現の増加と相関していることも示されています。[12]自己免疫甲状腺疾患の患者は、核タンパク質HMGB1およびRAGEタンパク質のレベルも高く、これらは一緒にTLR9のリガンドとして機能します。HMGB1は、溶解または損傷した細胞から放出されます。次に、HMGB1-DNA複合体はRAGEに結合し、TLR9を活性化します。TLR9は、NF-κBの発現を増加させるアダプター分子であるMyD88を介して機能します。ただし、自己免疫甲状腺疾患は、MyD88に依存しない経路の感受性も高めます。[12]これらの経路は、最終的に、自己免疫甲状腺疾患の患者のPMBCでの炎症性サイトカインの産生につながります。自己免疫疾患は、活性化細胞がアポトーシスを起こし、抗原提示細胞に飲み込まれることでも引き起こされる。[7]細胞の活性化は脱メチル化を招き、宿主DNAのCpG領域を露出させ、TLR9を介して炎症反応が活性化される。[7] TLR9がメチル化されていないDNAも認識する可能性はあるが、TLR9が貪食誘導性自己免疫において役割を果たしていることは間違いない。
心臓の健康における役割
TLR9経路によって媒介される炎症反応は、ヒトミトコンドリアDNA内に存在するメチル化されていないCpG配列によって活性化される可能性がある。[14] [15]通常、損傷したミトコンドリアは心筋細胞内でオートファジーによって消化され、ミトコンドリアDNAは酵素DNase IIによって消化される。しかし、リソソーム/オートファジー経路による消化を逃れたミトコンドリアは、NF-κB経路を介してTLR9誘発性炎症を活性化することができる。圧負荷のある心臓でのTLR9発現は、損傷したミトコンドリアとTLR9上のCpG結合部位の活性化による炎症の増加につながる。
TLR9 は、心筋梗塞を患ったことのある人の心臓の健康に役割を果たす可能性があるという証拠があります。[11]マウスの試験では、TLR9 欠損マウスは線維芽細胞の増殖が少なく、心筋の回復が TLR9 発現に関連していることを意味しています。さらに、クラス B CpG 配列は、免疫応答で炎症誘発反応を開始するのと同じ経路である NF-κB 経路を介して線維芽細胞の増殖と分化を誘導します。TLR9 は心臓発作後の線維芽細胞に特異的な活性を示し、線維芽細胞を線維芽細胞に分化させ、左心室組織の修復を早めます。心筋梗塞前とは対照的に、回復中の心臓の心筋細胞は TLR9/NF-κB 経路を介して炎症反応を誘導しません。代わりに、この経路は線維芽細胞の増殖と分化につながります。
免疫療法のターゲットとして
CpGモチーフを含む人工DNAオリゴヌクレオチドの投与を伴う新しい免疫調節治療法の試験が行われている。CpG DNAは喘息などのアレルギーの治療、 [16]癌に対する免疫刺激、[17] 病原体に対する免疫刺激、ワクチンのアジュバントとしての用途がある。[18]
TLR9アゴニスト
- レフィトリモド（MGN1703）とイピリムマブ（ヤーボイ）の併用による進行性固形悪性腫瘍患者の治療を目的とした臨床試験が開始された。[19]
- 現在進行中の研究では、メルク社が開発した抗PD-1療法であるペンブロリズマブ（キイトルーダ）との併用によるSD-101の検討が行われている。 [20]
- ブリストル・マイヤーズスクイブ社が抗PD-1抵抗性黒色腫患者を対象に開発した抗CTLA-4療法であるイピリムマブとの併用によるチルソトリモド（IMO-2125）の第1/2相試験が進行中です。 [21] FDAはまた、PD-1抵抗性転移性黒色腫の治療薬として、イピリムマブとの併用によるチルソトリモドにファストトラック指定を与えました。 [22]同じ集団を対象とした第3相グローバル試験（NCT03445533）は2018年に開始されました。
タンパク質相互作用
- TLR9はRNF216と相互作用することが示されている。[23]
- 上皮成長因子受容体（EGFR）はTLR9に恒常的に結合している。[24]
- アガトリモドなどのCpG オリゴデオキシヌクレオチドによって活性化されます。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000239732 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000045322 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab Du X、Poltorak A、Wei Y 、 Beutler B（2000年9月）。「3つの新しい哺乳類Toll様受容体：遺伝子構造、発現、進化」。欧州サイトカインネットワーク。11 （3）：362–71。PMID 11022119 。
- ^ abcdefghijk Martínez-Campos C、Burguete-García AI、Madrid-Marina V（2017年3月）。「腫瘍ウイルスによるがんにおけるTLR9の役割」。ウイルス免疫学。30 （2）：98–105。doi ：10.1089/vim.2016.0103。PMID 28151089 。
- ^ abcd Notley CA、Jordan CK、McGovern JL、Brown MA、Ehrenstein MR（2017年2月）。「DNAメチル化はエフェロサイトーシス中のアポトーシス細胞による炎症の動的制御を制御する」。Scientific Reports。7 ：42204。Bibcode ： 2017NatSR ... 742204N。doi ： 10.1038 /srep42204。PMC 5294421。PMID 28169339。
- ^ abc 「Entrez Gene: TLR9 Toll様受容体9」。
- ^ abc Dias AA、Silva CO、Santos JP、Batista-Silva LR、Acosta CC、Fontes AN、et al. (2016年9月)。「TLR-9を介したDNAセンシングは、らい性結節性紅斑の際に活性化される主要な自然免疫経路を構成する」。Journal of Immunology。197 ( 5 ): 1905–13。doi : 10.4049/ jimmunol.1600042。PMID 27474073 。
- ^ abcd Christensen SR、Shupe J、Nickerson K、Kashgarian M、Flavell RA、Shlomchik MJ (2006 年 9 月)。「Toll 様受容体 7 と TLR9 は自己抗体の特異性を決定し、マウスのループスモデルにおいて相反する炎症および調節の役割を果たす」。 免疫。25 ( 3 ): 417–28。doi : 10.1016 /j.immuni.2006.07.013。PMID 16973389。
- ^ ab Omiya S, Omori Y, Taneike M, Protti A, Yamaguchi O, Akira S, et al. (2016年12月). 「Toll様受容体9は炎症とは無関係にマウスの心筋梗塞後の心臓破裂を防ぐ」. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology . 311 (6): H1485–H1497. doi :10.1152/ajpheart.00481.2016. PMC 5206340. PMID 27769998 .
- ^ abc Peng S, Li C, Wang X, Liu X, Han C, Jin T, et al. (2016年12月). 「自己免疫性甲状腺疾患患者におけるToll様受容体活性およびTLRリガンドの増加」. Frontiers in Immunology . 7 :578. doi : 10.3389/fimmu.2016.00578 . PMC 5145898. PMID 28018345.
- ^ リグビー、レイチェル E. 他「RNA:DNA ハイブリッドは TLR9 によって感知される新しい分子パターンである」EMBO ジャーナル vol. 33,6 (2014): 542-58. doi:10.1002/embj.201386117
- ^ Oka T, Hikoso S, Yamaguchi O, Taneike M, Takeda T, Tamai T, et al. (2012年5月). 「オートファジーから逃れたミトコンドリアDNAは炎症と心不全を引き起こす」. Nature . 485 (7397): 251–5. Bibcode :2012Natur.485..251O. doi : 10.1038/nature10992. PMC 3378041. PMID 22535248.
- ^ Nakayama H, Otsu K (2013年11月). 「心臓における血行動態ストレスの無菌性炎症への変換」.内分泌学と代謝の動向. 24 (11): 546–53. doi :10.1016/j.tem.2013.06.004. PMID 23850260. S2CID 11951308.
- ^ Kline JN (2007 年 7 月)。「土を食べる: CpG DNA と喘息の免疫調節」。 米国胸部学会紀要。4 (3): 283–8。doi :10.1513 / pats.200701-019AW。PMC 2647631。PMID 17607014。
- ^ Thompson JA、Kuzel T、Bukowski R、Masciari F、Schmalbach T (2004 年 7 月)。「進行性腎細胞癌 (RCC) における標的 TLR9 CpG 免疫調節薬 (CPG 7909) のフェーズ Ib 試験」。Journal of Clinical Oncology、2004 ASCO 年次会議議事録 (会議後版)。22 (14S)。2012 年 3 月8日時点のオリジナルからアーカイブ。2010年 7 月 12 日閲覧。
- ^ Klinman DM (2006). 「CpGオリゴデオキシヌクレオチドのアジュバント活性」。International Reviews of Immunology . 25 (3–4): 135–54. doi :10.1080/08830180600743057. PMID 16818369. S2CID 41625841.
- ^ MOLOGEN AG: レフィトリモドとヤーボイの併用試験に最初の患者が登録されました。2016年7月
- ^ 「Dynavax社、SD-101とKEYTRUDA(R) (ペムブロリズマブ)の併用に関する最新データを発表。抗PD-1または抗PD-L1療法未経験の患者7人中7人でORRが改善したことを発表 (NASDAQ:DVAX)」investors.dynavax.com。2018年2月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年6月6日閲覧。
- ^ 腫瘍内IMO-2125とイピリムマブの併用療法は、抗PD1療法に抵抗性のある黒色腫患者において、イピリムマブ単独療法の奏効率10～13%に対してORR44%を示した。
- ^ 米国 FDA が、PD-1 抵抗性転移性黒色腫の治療薬として、イデラ ファーマシューティカルズのチルソトリモドとイピリムマブの併用療法にファスト トラック指定を付与
- ^ Chuang TH、Ulevitch RJ (2004 年 5 月)。「Triad3A、Toll 様受容体を制御する E3 ユビキチンタンパク質リガーゼ」。Nature Immunology。5 ( 5 ): 495–502。doi : 10.1038/ni1066。PMID 15107846。S2CID 39773935。
- ^ Veleeparambil M、Poddar D、Abdulkhalek S、Kessler PM、Yamashita M、Chattopadhyay S、et al. (2018年4月)。「TLR9の恒常的結合EGFR媒介チロシンリン酸化はシグナル伝達能力に必要である」。Journal of Immunology。200 ( 8 ) : 2809–2818。doi : 10.4049 /jimmunol.1700691。PMC 5893352。PMID 29531172。
さらに読む
Sheean ME、McShane E、Cheret C、Walcher J、Müller T、Wulf-Goldenberg A、他 (2014 年 2 月)。「MAPK の活性化は、シュワン細胞の発達と髄鞘形成中にミエリン成長の終了を無効にし、Nrg1/ErbB3 シグナルを置き換える」。遺伝子と発達。28 ( 3 ): 290–303。doi :10.1002/embj.201386117。PMC 3923970。PMID 24493648 。