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| ＸＲＣＣ１ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | XRCC1、RCC、チャイニーズハムスター細胞における欠陥修復を補完するX線修復1、X線修復クロス補完1、SCAR26 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：194360; MGI : 99137;ホモロジーン: 31368;ジーンカード：XRCC1; OMA :XRCC1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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DNA 修復タンパク質 XRCC1 は、 X 線修復相互補完タンパク質 1とも呼ばれ、ヒトではXRCC1遺伝子によってコード化されるタンパク質です。XRCC1 はDNA 修復に関与しており、DNA リガーゼIII と複合体を形成します。
関数
| 言語 | |||||||||
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 一本鎖切断修復タンパク質 XRCC1-N 末端ドメインの NMR 溶液構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 言語 | ||||||||
| パム | PF01834 | ||||||||
| ファム一族 | CL0202 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1xnt / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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XRCC1 は、電離放射線やアルキル化剤への曝露によって形成された DNA 一本鎖切断の効率的な修復に関与しています。このタンパク質は DNA リガーゼ III、ポリメラーゼ ベータ、ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼと相互作用して、塩基除去修復経路に関与します。減数分裂、つまり生殖細胞における減数分裂と組み換えの誘導中の DNA 処理に関与している可能性があります。この遺伝子のまれなマイクロサテライト 多型は、さまざまな放射線感受性の患者の癌と関連しています。[5]
XRCC1タンパク質は酵素活性を持たないが、複数の修復酵素と相互作用する足場タンパク質として働く。この足場により、これらの修復酵素はDNAを修復する酵素ステップを実行することができる。XRCC1は一本鎖切断修復、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復に関与している。[6]
ロンドンによるレビューによると、[6] XRCC1タンパク質には、約150残基と120残基の2つのリンカーセグメントで接続された3つの球状ドメインがあります。XRCC1のN末端ドメインはDNAポリメラーゼベータに結合し、C末端BRCTドメインはDNAリガーゼIIIアルファと相互作用し、中央ドメインにはポリ(ADP-リボース)結合モチーフが含まれています。この中央ドメインにより、PARP1が一本鎖切断に結合した後にPARP1上に形成されるポリマーADP-リボースにXRCC1がリクルートされます。最初のリンカーには核局在配列が含まれており、DNA修復タンパク質REV1と相互作用する領域もあり、REV1はトランスレジョンポリメラーゼをリクルートします。 2 番目のリンカーは、ポリヌクレオチドキナーゼホスファターゼ (PNKP) (塩基除去修復中に DNA の切断末端を処理する)、アプラタキシン(一本鎖 DNA 修復および非相同末端結合で活性)、およびアプラタキシンおよび PNKP 様因子と呼ばれる 3 番目のタンパク質と相互作用します。
XRCC1は、二本鎖切断のマイクロホモロジー介在末端結合（MMEJ）修復において重要な役割を果たしている。MMEJは、欠失変異を引き起こすエラーが発生しやすいDNA修復経路である。XRCC1はこの経路に必要な6つのタンパク質のうちの1つである。[7]
癌における過剰発現
XRCC1は非小細胞肺癌（NSCLC）で過剰発現しており[8]、NSCLCの転移性リンパ節ではさらに高いレベルで発現しています[9] 。
癌における低発現
XRCC1の欠損は、切断されたXRCC1タンパク質をコードする変異XRCC1遺伝子のヘテロ接合性のため、マウスの腫瘍の成長を抑制します。 [10] 3種類の癌（結腸癌、黒色腫、乳癌）を誘発する3つの実験条件下で、このXRCC1変異のヘテロ接合性マウスは、同じ発癌性治療を受けた野生型マウスよりも腫瘍の体積または数が大幅に少なかった。
がんにおける他のDNA修復遺伝子との比較
がんでは1 つ以上の DNA 修復遺伝子の発現が欠損していることが非常に多いが、がんにおける DNA 修復遺伝子の過剰発現はそれほど一般的ではない。例えば、少なくとも 36 個の DNA 修復タンパク質が生殖細胞で突然変異により欠損すると、がんのリスクが増加する (遺伝性がん症候群)。[要出典] ( DNA 修復欠損症 も参照)。同様に、少なくとも 12 個の DNA 修復遺伝子が 1 つ以上のがんにおいてエピジェネティックに抑制されていることが頻繁に発見されている。[要出典] (エピジェネティックに低下した DNA 修復とがんも参照)。通常、DNA 修復酵素の発現が欠損すると修復されない DNA 損傷が増加し、これが複製エラー (損傷乗り越え合成) によって突然変異やがんにつながる。しかし、XRCC1 を介したMMEJ修復は直接的に変異を引き起こすため、この場合は発現不足ではなく過剰発現が明らかにがんにつながる。変異原性 XRCC1 を介した MMEJ 修復の減少は、癌の進行の減少につながります。
エージング
加齢したヒト脂肪由来幹細胞では、塩基除去修復（BER）は障害されているが、DNA二本鎖切断修復は障害されていない。XRCC1タンパク質は加齢に伴う低下を示したが、他のBER因子は低下しなかった。[11] XRCC1の過剰発現は、BER機能の加齢に伴う低下を逆転させた。
脳卒中からの回復
虚血性脳卒中中は脳内で酸化ストレスが増加し、酸化損傷を受けたDNAを修復する機構を含むストレス耐性機構への負担が増加します。その結果、損傷したDNAを修復する修復システムが失われると、脳ニューロンの生存と正常な機能が妨げられる可能性があります。Ghoshら[12]は、XRCC1機能の部分的な喪失が脳内のDNA損傷の増加と虚血性脳卒中からの回復の遅れを引き起こすと報告しました。この知見は、XRCC1を介した塩基除去修復が脳卒中からの迅速な回復に重要であること を示しています。
構造
Xrcc1 N末端ドメイン（Xrcc1 NTD）のNMR溶液構造は、構造コアがループで接続されたβストランド、3つのヘリックス、および各接続側の2つの短い2本鎖βシートを含むβサンドイッチであることを示している。Xrcc1 NTDは、1本鎖切断DNA（ギャップおよびニック）およびギャップDNA-β-Pol複合体に特異的に結合します。[13]
インタラクション
XRCC1 は以下と相互作用することが示されています:
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
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