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| フリクエン | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | FLCN、BHD、FLCL、フォリキュリン、DENND8B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：607273; MGI : 2442184;ホモロジーン: 14583;ジーンカード：FLCN; OMA :FLCN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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腫瘍抑制遺伝子 FLCNはタンパク質フォリキュリンをコードしており、これはバート・ホッグ・デュベ症候群タンパク質としても知られ、乳酸脱水素酵素Aの阻害剤およびワールブルク効果の調節因子として機能する。[5]フォリキュリン（FLCN）はバート・ホッグ・デュベ症候群とも関連しており、これは常染色体優性遺伝癌症候群であり、罹患した人は良性皮膚腫瘍（毛包腫）、肺嚢胞（気胸を伴うことが多い）、および腎臓腫瘍を発症するリスクがある。[6]
遺伝子
構造
FLCN遺伝子は14のエクソンから構成されている。[7]
位置
細胞遺伝学的位置：FLCN遺伝子は17番染色体の短腕（p腕）の11.2番に位置する（17p11.2）。[8]
17番染色体上の分子位置: 塩基対17,056,252～17,081,230 (NCI ビルド 36.1)
臨床的意義
FLCN遺伝子の生殖細胞系列変異は、線維毛包腫と呼ばれる毛包の良性腫瘍、肺嚢胞、自然気胸、および腎臓腫瘍のリスク増加を引き起こす常染色体優性疾患であるバート・ホッグ・デュベ症候群（BHD ）を引き起こします。[7] FLCN変異は、遺伝性の自然気胸を患い、他の臨床症状を呈さない患者の生殖細胞系列でも発見されています。 [9] [10]
BHDの罹患家族と非罹患家族を対象にしたリスク評価では、BHD罹患家族の腎臓腫瘍発症のオッズ比は、非罹患兄弟の6.9倍であった。年齢調整後のBHD罹患家族の自然気胸発症のオッズ比は、非罹患家族メンバーの50.3倍であった。[11]
発見
バート・ホッグ・デュベ症候群は、もともとカナダ人の医師3人によって、3世代にわたる70人中15人が3つの皮膚病変（線維毛包腫、毛盤腫、およびアクロコルドン）を示した家族で説明されました。 [12]その後、腎臓腫瘍とBHD皮膚病変の共分離が、腎臓腫瘍の家族歴を持つ3家族で観察され、[13]腎臓腫瘍がBHD症候群表現型の一部である可能性があることを示唆しました。BHD症候群の遺伝子座を特定するために、BHD皮膚病変に基づいて募集された家族で遺伝子連鎖解析が行われました。 [14] [15]染色体17p11にまたがる領域が特定され、その後、BHD症候群に罹患した個人の生殖細胞で新しい遺伝子FLCNの変異が見つかりました。[7]
遺伝学
FLCN遺伝子は、種を超えて高度に保存されている64 kDaのタンパク質FLCNをコードしています。BHD患者で特定された生殖細胞系FLCN変異の大部分は、フレームシフト変異（挿入/欠失）、ナンセンス変異、およびFLCNタンパク質を不活性化すると予測されるスプライス部位変異を含む機能喪失変異ですが、1つのヌクレオチドを別のヌクレオチドに交換し、結果として変異部位で異なるアミノ酸をもたらすミスセンス変異もいくつか報告されています。 [16]ほとんどの変異はDNAシーケンシングによって特定されます。マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅（MLPA）技術の出現により、 FLCN遺伝子の部分的な欠失も特定され[17] [18]、 BHDコホートでのFLCN変異の検出率は90％に近づいています。[16]散発性腎腫瘍に関連するFLCN変異はほとんど見つかっておらず、 FLCN変異は非遺伝性腎癌ではわずかな役割しか果たさない可能性があることを示しています。[19] [20] [21]
実験的証拠は、 FLCNが腫瘍抑制遺伝子としての役割を支持している。BHD関連腎腫瘍では、生殖細胞系列変異を伴う遺伝性FLCN遺伝子がすべての細胞に存在しているが、残りの野生型コピーは体細胞変異またはヘテロ接合性の喪失により腫瘍細胞内で不活性化されている。[22]生殖細胞系列Flcn変異を伴う自然発生的なイヌおよびラットモデルは、遺伝子の変異コピーのみを保持する腎腫瘍を発症する。[23] [24]これらの動物モデルにおける Flcnのホモ接合性不活性化は、胎児にとって致命的である。BHD関連ヒト腫瘍からのFLCN欠損腎癌細胞を注入されたマウスでは腫瘍が発生するが、これらの細胞で野生型FLCNが回復すると、腫瘍の発生は抑制される。[25]さらに、 FLCNを不活化した腺癌細胞株ACHN由来の腎腫瘍細胞を免疫不全マウスに注入すると、有意に大きな腫瘍が増殖し、FLCNの腫瘍抑制役割がさらに強調された。[26]免疫組織化学によるFLCN染色の存在に基づくと、ハプロ不全、つまりFLCNの1つのコピーが変異し、野生型コピーが保持される状態は、線維性濾胞腫[27]および肺嚢胞[28]の発生に十分である可能性がある。
関数
インタラクション
FLCNは、 C末端を介して2つの新しいコシャペロンであるフォリキュリン相互作用タンパク質1（FNIP1）[29] [30]およびフォリキュリン相互作用タンパク質2（FNIP2/FNIPL）[31] [30] [29]と相互作用し、間接的にはFNIP1およびFNIP2を介してAMP活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）[30 ] と相互作用することが示されています。 [31] AMPKは細胞内の重要なエネルギーセンサーであり、ラパマイシン標的分子（mTOR）の負の調節因子です[32]。これは、 FLCNとFNIP1がエネルギーまたは栄養素感知経路を介してmTOR活性を調節する役割を果たしている可能性を示唆しています。Cos7細胞で発現させたFNIPL/FNIP2とFLCNの共免疫沈降実験では、FLCNとFNIPL/FNIP2のC末端が最適なFLCN-FNIPL結合に必要であることが示されています。[31] FNIP1またはFNIPL/FNIP2のいずれかの発現がない場合、FLCNは核に局在するが、共発現したFLCNとFNIPLは網状パターンで細胞質に共局在する。 [31]
FLCNリン酸化
FLCNのリン酸化はラパマイシンとアミノ酸飢餓によって減少し、FNIP1の過剰発現によって促進されたことから、FLCNのリン酸化はmTORとAMPKシグナル伝達によって制御されている可能性が示唆された。FNIP1はAMPKによってリン酸化され、そのリン酸化はAMPK阻害剤によって用量依存的に阻害され、結果としてFNIP1の発現が減少した。[30] FLCNにはセリン62を含む複数のリン酸化部位があり、FNIP1結合とmTORおよびAMPKの阻害剤によって異なる影響を受ける。[30] [33]しかし、この変化の重要性は不明である。
FLCNの機能
フォリクリン (FLCN) は、乳酸脱水素酵素 A (LDHA)の結合パートナーおよび非競合的阻害剤として機能します。FLCN のアミノ末端内の柔軟なループは、LDHA 活性部位ループの動きを制御し、その酵素活性を厳密に制御し、その結果、正常細胞における代謝恒常性を制御します。ワールブルグ効果を経験する癌細胞は、LDHA からの FLCN 解離を示します。これらの細胞を FLCN ループ領域から誘導されたデカペプチドで処理すると、細胞死が起こります。癌細胞の解糖シフトは、FLCN の不活性化または LDHA からの解離の結果であると思われます。FLCN を介した LDHA の阻害は、解糖の制御に関する新しいパラダイムを提供します。
FLCN が腫瘍抑制因子としての役割を果たす経路はいくつか特定されていますが、これらの経路のどれが調節不全になると、バート・ホッグ・デュベ症候群に関連する皮膚、肺、腎臓の表現型につながるのかはまだ判明していません。
AKT-mTOR経路の調節
Flcn欠損マウスモデルを用いた研究では、 FLCN がAKT 機構的ラパマイシン標的 (mTOR) シグナル伝達経路の調節に役割を果たしていることが示唆されているが、結果は矛盾している。腎臓を標的としたFlcn不活性化マウスで発生した高度嚢胞腎では、 mTOR活性化が見られた。[34] [35]残存するFlcn野生型対立遺伝子の喪失後に高齢Flcnヘテロ接合マウスに発生した後期発症型腫瘍、および BHD 患者の FLCN 欠損腎腫瘍では、AKTおよびリン酸化 AKT タンパク質の上昇、および mTORC1 および mTORC2 の活性化が観察された。[ 36 ]一方、遺伝子トラッピング手法で生成されたFlcnヘテロ接合ノックアウトマウスで発生したより小さな嚢胞では、mTOR 阻害が実証された (mTOR 活性化はより大きな嚢胞で見られた) 。[26]別のFlcnヘテロ接合性マウスモデルにおけるN-エチル-N-ニトロソウレア（ENU）変異誘発により、mTOR活性が低下した腫瘍が生成された。 [37]酵母での研究から、FLCN相同遺伝子BhdがmTOR相同遺伝子Tor2を活性化することが示唆されている。 [38] FLCN欠損がmTOR経路に及ぼすこれらの相反する影響から、FLCNによるmTOR活性の調節は状況や細胞型に依存している可能性があるという仮説が立てられている。
リソソーム上のmTORC1活性化
FLCNカルボキシ末端タンパク質ドメインの結晶構造解析により、 DENN1Bの正常細胞と腫瘍細胞で異なる発現を示す（DENN）ドメインと構造的に類似していることが明らかになり、これらが遠縁のタンパク質であることが示唆された。DENNドメインファミリーのタンパク質は、小胞輸送に関与するGタンパク質のRasスーパーファミリーのメンバーであるRabタンパク質のグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）であり、FLCNが同様の機能を持つ可能性があることを示唆している。[39]
FLCNは、リソソーム膜でのアミノ酸依存性mTORC1活性化に必要な、別のRas関連GTP結合タンパク質ファミリーのメンバーであるRag C/D GTPaseに対するGTPase活性化タンパク質（GAP）として機能します。[40] Ragulatorおよび液胞アデノシン三リン酸（ v-ATPase ）とのリソソーム関連複合体内のヘテロ二量体Rag GTPase（RagCまたはDと複合体を形成したRagAまたはB）は、リソソーム腔からのアミノ酸に反応してmTORC1と相互作用し、脳に豊富に存在する小さなGTPase Rasホモログ（ Rheb ）による活性化のためにmTORC1のリソソーム表面への移行を促進します。RagA/BのGTPローディングは、mTORC1へのアミノ酸シグナル伝達に必要です。[41]最近の研究では、アミノ酸欠乏条件下ではFLCNがリソソーム表面に局在することが示され、そこで結合パートナーのFNIP1/FNIP2とともに、FLCNはGDPローディングを促進するGAPとして働き、アミノ酸依存性mTORC1活性化におけるこのRag GTPaseの役割を明らかにしました。[40]別の報告では、アミノ酸欠乏条件下では、FNIP1と結合したFLCNがGDP結合/ヌクレオチド遊離Rag A/Bに優先的に結合することが明らかにされており、FLCNがRagA/BのGEFとして潜在的な役割を果たしていることを示唆しています。[42]最近、哺乳類のFLCN-FNIP1複合体と相同な酵母のヘテロ二量体Lst4-Lst7複合体が、Rag C/Dの酵母相同分子種であるGtr2のGAPとして機能し、アミノ酸欠乏細胞の液胞膜に集まることがわかりました。アミノ酸の再摂取はLst4-Lst7のGtr2への結合とGAP活性を刺激し、mTORC1の活性化をもたらし、下等生物におけるFLCNのGAP機能の保存を実証した。[43]
TFE3/TFEB転写活性化の制御
TFE3とTFEB は、MiTF と TFEC も含まれる小眼球症関連転写因子(MiTF) ファミリーのメンバーです。TFE3 とさまざまな遺伝子パートナーとの遺伝子融合は散発的に発生することがあり、Xp11.2 転座腎細胞癌の原因となります。[ 44] FLCN欠損 BHD 関連腎腫瘍およびFlcn不活性化マウスモデルで発生する腫瘍では、TFE3 の転写標的である膜貫通糖タンパク質 NMB (GPNMB)の発現が上昇していることがわかりました。 [45]その後、FLCN は、転写が不活性な細胞質に TFE3 を隔離することで TFE3 の活性を調節することが示されましたが、FLCN の発現が失われると、TFE3 は核に局在し、GPNMB を含むその標的遺伝子の転写が活性化されます。[45]マウス胚性幹細胞（ESC）の多能性から細胞系統分化への進行に必要な遺伝子を調べた別の研究では、Fnip1/2と複合したFlcnが、Tfe3を細胞質隔離することによりESCが多能性から脱出するのに必要であり、それによってその遺伝子標的である中核多能性因子であるエストロゲン関連受容体β（Esrrb）の発現が阻害されることが明らかになった。[46]
PGC-1αとミトコンドリア生合成の調節
BHDに関連する最も一般的な腎腫瘍の組織学的サブタイプである嫌色性腎癌、および嫌色性腎癌と腎オンコサイトーマの特徴を備えたハイブリッドオンコサイトーシス腫瘍には、多数のミトコンドリアが含まれています。BHD関連腎腫瘍と散発性の対照腫瘍の比較遺伝子発現プロファイリングにより、グループ間で異なる遺伝子発現パターンと細胞遺伝学的差異が明らかになりました。BHD関連腫瘍は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター1-アルファ/ミトコンドリア転写因子A（PGC-1α / TFAM）シグナル伝達軸の調節不全を反映して、ミトコンドリア関連遺伝子と酸化的リン酸化関連遺伝子の高発現を示しました。 [47] FLCN発現は、ミトコンドリア生合成を促進するPGC-1α活性化と逆相関していました。これらのデータを裏付けるように、FLCN不活性化は、BHD関連腎腫瘍、およびそれぞれの組織を標的としたFlcn不活性化を伴う遺伝子組み換えマウスモデルの腎臓、心臓、筋肉組織におけるPGC-1α活性化およびその標的遺伝子の上方制御と相関していた。[48] [49]
細胞間接着の維持とRhoAシグナル伝達の調節
2 つの独立したグループによって行われた酵母ツーハイブリッドスクリーニングにより、p0071 (プラコフィリン-4) が FLCN 相互作用タンパク質として特定されました。[50] [51] p0071 は、上皮組織の細胞構造の維持に重要な接着結合で E カドヘリンに結合し、RhoA活性を制御します。FLCN機能の喪失は、細胞間接着と細胞極性への破壊的な影響、および RhoA シグナル伝達の調節不全につながります。追加の裏付けとなる証拠には、肺を標的としたFlcn欠損マウスの肺における E カドヘリン発現の減少と肺胞アポトーシスの増加、 [52]およびFLCN欠損肺細胞株における細胞間接着の増加が含まれます。 [53]これらの研究は、肺細胞の完全性のために適切な細胞間接着を維持する FLCN の潜在的な機能を示唆し、BHD における肺嚢胞の発症メカニズムとしての「ストレッチ仮説」を支持しています。[54]
繊毛形成と繊毛依存性の血流感知機構
遺伝性の腎臓がん症候群であるフォン・ヒッペル・リンドウ症候群および結節性硬化症複合体に罹患した人は、腎腫瘍に加えて腎囊胞を発症する可能性があり、これは一次繊毛機能の欠陥によって生じることが示されている。[55] [56] BHD患者は腎囊胞を呈することもあるため、研究者らは一次繊毛の発達や機能の調節におけるFLCNの潜在的な役割を調査することとなった。FLCNタンパク質は、様々な細胞タイプの一次繊毛、基底小体および中心体に局在することが判明した。栄養飢餓状態の腎細胞におけるFLCN siRNAのノックダウンは、繊毛の発達の遅延をもたらした。FLCN発現腎細胞におけるFLCNの過剰発現およびFLCNのノックダウンはどちらも繊毛数の減少および異常な細胞分裂をもたらしたことから、適切な繊毛形成にはFLCNレベルを厳密に調節する必要があることが示唆される。[57]一次繊毛は、β-カテニンを基底小体に隔離することで標準的なWntシグナル伝達経路（ Wnt /β-カテニンシグナル伝達経路）を阻害する役割を果たしており、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の調節不全は腎嚢胞形成に関連している。Flcn欠損マウスの髄質集合管細胞では、リン酸化されていない（活性な）β-カテニンとその下流標的のレベルが上昇しており、欠陥のある繊毛形成による標準的なWnt/β-カテニンシグナル伝達経路の不適切な活性化が、BHD症候群における腎臓、そしておそらく肺の嚢胞形成につながる可能性があることを示唆している。[57]
FLCNが一次繊毛機能に関与している可能性を示す追加の実験的証拠は、KIF3AがFLCN相互作用タンパク質であることを確認した酵母ツーハイブリッドスクリーニングから得られました。[58] 一次繊毛の組み立てと維持に必要な鞭毛内輸送は、サブユニットKIF3AとKIF3Bで構成されるキネシン-2モーターによって駆動されます。研究者らは、FLCNが繊毛依存的に両方のサブユニットと相互作用し、FLCN発現細胞の繊毛に局在するが、FLCN欠損細胞には局在しないことを示しました。[58]繊毛は流れのセンサーとして機能し、流れの刺激に反応して休止細胞の基底小体にあるセリン/スレオニンキナーゼLKB1を活性化することにより、mTORシグナル伝達を抑制することが示されている。LKB1は次に、mTOR活性化の負の調節因子であるAMPKをリン酸化して活性化する。[59]流動ストレスは、FLCN発現ヒト腎臓細胞においてmTORシグナル伝達を抑制することができたが、FLCN欠乏条件下では抑制できず、無傷の繊毛を必要とした。FLCNは流動ストレス依存的に基底小体においてLKB1をリクルートし、AMPKとの相互作用を促進することが示された。[58]これらの知見は、LKB1-AMPK-mTORシグナル伝達軸の繊毛依存的調節を制御する細胞の機械感覚シグナル伝達機構においてFLCNが役割を果たしていることを示唆している。
その他の潜在的な機能
FLCNのその他の潜在的な役割としては、オートファジー[60] [61] [62]、TGFβシグナル伝達[63] [25]、AMPK活性の調節[60] [64] [65]、HIF-1α転写活性の調節[66] [64]などが挙げられる。
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さらに読む
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外部リンク
- FLCN+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
- BHD 財団は、BHD 症候群の研究を支援し、BHD 症候群に特化した世界初の Web サイト BHDSyndrome.org を運営しています(2021-06-11 にWayback Machineでアーカイブ済み)。
- ヒトのフォリキュリン変異体は、Wayback Machineで 2016-03-04 にアーカイブされ、リストは European Birt-Hogg-Dube Consortium によって管理されています。
- PDBe-KBのUniProt : Q8NFG4 (Folliculin)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。