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| エイリアス | STK11、LKB1、PJS、hLKB1、セリン/スレオニンキナーゼ11 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602216; MGI : 1341870;ホモロジーン: 393;ジーンカード：STK11; OMA :STK11 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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セリン/スレオニンキナーゼ11 （STK11）は、肝臓キナーゼB1（LKB1）または腎癌抗原NY-REN-19としても知られ、ヒトではSTK11遺伝子によってコードされるタンパク質 キナーゼです。[5]
表現
マウス3T3-L1またはヒトSGBS脂肪細胞を24時間テストステロンとDHTで処理すると、アンドロゲン受容体を介したLKB1のmRNA発現が大幅に減少し、その結果、リン酸化によるAMPKの活性化が減少しました。対照的に、17β-エストラジオール処理はLKB1 mRNAを増加させ、その効果はエストロゲン受容体αによって媒介されました。[6]
しかし、ER陽性乳がん細胞株MCF-7では、エストラジオールはLKB1転写産物およびタンパク質発現の用量依存的な減少を引き起こし、LKB1標的AMPKのリン酸化の大幅な減少につながった。ERαはリガンド非依存的にSTK11プロモーターに結合し、この相互作用はエストラジオールの存在下で減少する。さらに、STK11プロモーター活性はエストラジオールの存在下で大幅に減少する。[7]
関数
セリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバーをコードするSTK11/LKB1遺伝子は、細胞極性を制御し、腫瘍抑制因子として機能します。
LKB1 は、エネルギー恒常性の維持に必要な細胞代謝の必須要素であるアデノシン一リン酸活性化タンパク質キナーゼ ( AMPK ) の主要な上流キナーゼです。現在では、LKB1 が AMPK および AMPK 関連キナーゼを含む約 14 の他のキナーゼのグループを活性化することによって成長抑制効果を発揮することが明らかになっています。LKB1 による AMPK の活性化は、エネルギーと栄養レベルが不足しているときに成長と増殖を抑制します。LKB1 による AMPK 関連キナーゼの活性化は、細胞極性を維持する重要な役割を果たし、それによって腫瘍細胞の不適切な拡大を抑制します。現在の研究から、LKB1 の損失が細胞極性の混乱につながり、エネルギー的に不利な条件下での腫瘍の成長を促進するという図が浮かび上がってきています。[8] [9]ラットの研究では、出生後の心筋細胞におけるLKB1の発現が上昇し、LKB1の豊富さが新生児ラットの心筋細胞の増殖と負の相関関係にあることが示された。[10]
LKB1活性の喪失は、非常に悪性度の高いHER2+乳がんと関連している。[11] HER2/neuマウスは、 Lkb1の乳腺発現を喪失するように改変され、腫瘍形成の潜伏期間が短縮された。これらのマウスは、代謝が高度でMTORが過剰に活発な乳腺腫瘍を発症した。AZD8055 （mTORC1およびmTORC2の阻害剤）と2-DGを用いてmTORと代謝を同時に標的とした前臨床研究では、それぞれ乳腺腫瘍の形成が阻害された。[12]ミトコンドリア機能乳腺腫瘍のない対照マウスは、AZD8055/2-DG治療の影響を受けなかった。
ポイツ・ジェガース症候群で発見されたLKB1触媒欠損変異体は、癌遺伝子のプロモーター内の応答要素へのリクルートメントを通じてサイクリンD1の発現を活性化する。LKB1触媒欠損変異体は癌原性を有する。[13]
臨床的意義
この遺伝子には、少なくとも51の疾患を引き起こす変異が発見されている。[14] この遺伝子の生殖細胞系列 変異は、消化管のポリープ、皮膚や口の色素斑、その他の腫瘍の成長を特徴とする常染色体優性疾患であるポイツ・イェガース症候群と関連している。[15] [16] [17]しかし、LKB1遺伝子は、主に腺癌である散発性起源の肺癌でも変異していることが判明している。[18]さらに、最近の研究では、子宮頸癌、乳癌、 [11]腸癌、精巣癌、膵臓癌、皮膚癌に存在するLKB1遺伝子の多数の体細胞変異が明らかになっている。 [19] [20]
成体哺乳類では心筋細胞の再生能力が限られているため、LKB1は損傷後の心臓再生を誘導する潜在的なターゲットとして関与していると考えられている。ラット心筋細胞におけるLKB1のノックダウンはAMPKのリン酸化を抑制し、Yes関連タンパク質を活性化し、その後心筋細胞の増殖を促進した。[21]
アクティベーション
LKB1は擬似キナーゼSTRADおよびアダプタータンパク質MO25に結合することによってアロステリックに活性化される。LKB1-STRAD-MO25ヘテロ三量体複合体は、AMPKおよびAMPK関連キナーゼファミリーに属する少なくとも12の他のキナーゼをリン酸化および活性化することができる生物学的に活性なユニットを表す。LKB1活性、複合体の組み立て、LKB1の細胞内局在、およびLKB1依存性AMPK経路の活性化に異なる影響を与えるSTRADαの新しいスプライスアイソフォームがいくつかある。[22]
構造
LKB1-STRAD-MO25複合体の結晶構造はX線結晶構造解析[23]を用いて解明され、 LKB1がアロステリックに活性化されるメカニズムが明らかになった。LKB1は他のタンパク質キナーゼに典型的な構造をしており、リガンドATP結合ポケットの両側に2つの（小さいものと大きいものの）ローブがある。STRADとMO25は協力してLKB1の活性コンフォメーションを促進する。キナーゼ活性化のプロセスで重要な要素であるLKB1活性化ループはMO25によって保持されるため、 STRADとMO25の存在下でLKB1活性が大幅に増加することを説明できる。
スプライスバリアント
この遺伝子の代替転写スプライスバリアントが観察され、特徴付けられている。LKB1ロング（LKB1 L）とLKB1ショート（LKB1 S）と呼ばれる2つの主要なスプライスアイソフォームがある。 [24] [25]短いLKB1バリアントは主に精巣に見られる。
インタラクション
STK11 は以下と相互作用することが示されています:
参照
- パオラ・マリニャーニ（存命）、科学者、大学教授、腫瘍抑制キナーゼLKB1の研究
参考文献
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外部リンク
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この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
