ミトコンドリア透過性遷移孔

ミトコンドリア透過性遷移孔（mPTPまたはMPTP 、 PTP、mTP、MTPとも呼ばれる）は、外傷性脳損傷、虚血、脳卒中などの特定の病理学的条件下でミトコンドリア内膜に形成されるタンパク質孔複合体です。この孔が開くと、分子量1,500ダルトン未満の溶質に対するミトコンドリア膜の透過性が増加し、膜電位の喪失、細胞小器官の膨張、外膜の破裂、そして最終的には細胞死につながります。

mPTPは複数のミトコンドリアタンパク質によって調節されていると考えられている。従来、シクロフィリンDとTSPO（以前は末梢ベンゾジアゼピン受容体）が中心的な構成要素と考えられてきた。2025年に、AAA+ ATPaseタンパク質ATAD3AがmPTP開口の新たな上流調節因子として同定された。ATAD3Aの欠損はカルシウム誘導性孔形成を阻害し、ミトコンドリアをシクロスポリンAに対して不感受性にすることが示されており、ATAD3AがシクロフィリンDの上流で作用し、ストレス下での透過性遷移に不可欠であることを示唆している。^{[ 1 ]}

MPTPはもともと 1979年にHaworthとHunter ^{[ 2 ]}によって発見され、神経変性、ライ関連物質による肝毒性、心臓壊死、神経筋ジストロフィーなど、細胞損傷や細胞死を引き起こす有害事象に関与していることがわかっています。^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

MPTは、さまざまな状況における細胞死の主要な原因の1つです。たとえば、グルタミン酸受容体の過剰活性化によって細胞内に過剰なカルシウムが流入する興奮毒性における神経細胞死において重要な役割を果たします。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}また、MPTは、心臓発作や脳卒中などで起こる虚血 による損傷においても重要な役割を果たしているようです。^{[ 10 ]}しかし、研究によると、MPT孔は虚血中は閉じたままですが、虚血期間後に組織に血液が再灌流されると開き、 ^{[ 11 ]}再灌流障害に関与していることが示されています。

MPTはライ症候群によって引き起こされる細胞死の根底にあると考えられており、サリチル酸塩やバルプロ酸などのライ症候群を引き起こす可能性のある化学物質はMPTを引き起こす。^{[ 12 ]} MPTはミトコンドリアオートファジー にも関与している可能性がある。^{[ 12 ]}毒性量のCa2 ⁺イオノフォアに曝露された細胞もMPTを起こし、壊死によって死に至る。^{[ 12 ]}

MPTの調節については広く研究されているが、その構造についてはほとんど知られていない。SzabóとZorattiによる初期の実験では、MPTは電圧依存性アニオンチャネル（VDAC）分子から構成される可能性があると提案された。しかし、VDAC ^−/−ミトコンドリアでもMPTを起こすことができたため、この仮説は誤りであることが示された。^{[ 13 ] [ 14 ]}

ハレスストラップのグループによるさらなる仮説では、MPTは内膜アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ（ANT）によって形成されると説得力をもって示唆したが、そのようなタンパク質の遺伝的除去は依然としてMPTの開始につながった。^{[ 15 ] [ 16 ]}

したがって、これまでに同定されたMPTPの構成要素は、ミトコンドリア外膜に存在するTSPO（以前は末梢ベンゾジアゼピン受容体として知られていた）とミトコンドリアマトリックスに存在するシクロフィリンDのみである。^{[ 17 ] [ 18 ]}

シクロフィリンD遺伝子を欠損したマウスは正常に発生するが、その細胞はシクロスポリンA感受性MPTを起こさず、虚血やCa2 ⁺またはフリーラジカルの過負荷による壊死死に対して抵抗性を示す。^{[ 19 ]}

しかし、これらの細胞はアポトーシスによって細胞を死滅させる刺激に反応して死滅するため、MPTはアポトーシスによる細胞死を制御しないことが示唆される。^{[ 19 ]}最近の研究では、ミトコンドリア内膜AAA+ ATPaseであるATAD3Aが、ミトコンドリアコレステロール輸送とシクロフィリンD局在の調節を介して作用するmPTP形成の重要な上流調節因子であることが特定されている。^{[ 20 ]}

さまざまな要因が MPTP 開口の可能性を高めます。中枢神経系などの一部のミトコンドリアでは、ミトコンドリア内の高濃度の Ca ²⁺が MPT 孔を開口させる可能性があります。^{[ 21 ] [ 22 ]}これは、Ca ^{2+ が}MPTP のマトリックス側のCa ²⁺結合部位に結合して活性化するためと考えられます。 ^{[ 7 ]} MPT 誘導は、ミトコンドリア内膜を横切る電圧 差 (膜電位、または Δψ として知られる) の散逸によっても引き起こされます。ニューロンとアストロサイトでは、膜電位の MPT 誘導への寄与は複雑です。^{[ 23 ]}を参照してください。過剰な細胞内カルシウム濃度のもう 1 つの結果であるフリーラジカル の存在も、MPT 孔を開口させる可能性があります。^{[ 24 ]}

MPTPが誘発される可能性を高める他の要因としては、特定の脂肪酸^{[ 25 ]}や無機リン酸^{[ 26 ]の存在が挙げられる。しかし、これらの要因はCa2 +}なしでは孔を開くことはできないが、十分な高濃度であればCa2 ⁺だけでもMPTを誘発することができる^{[ 27 ] 。}

小胞体におけるストレスはMPTを誘発する要因となり得る。^{[ 28 ]}

孔が閉じたり閉じたままになる原因となる条件には、酸性条件^{[ 29 ]} 、高濃度のADP [ ^{24 ] [ 30 ] 、}高濃度のATP ^{[ 31 ]}、高濃度のNADHなどがある。Mg2 +などの二価陽イオンもMPTを阻害する。これは、 Mg2 ^+がMPTPのマトリックス側および/または細胞質側のCa2 ^{+結合部位でCa2 +}と競合するためである^{[ 23 ] 。}

複数の研究により、MPTは興奮毒性によって引き起こされるニューロンの損傷の重要な要因であることが判明している。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

ミトコンドリア膜の透過性を高めるMPTの誘導により、ミトコンドリアはさらに脱分極し、Δψが消失します。Δψが消失すると、プロトンや一部の分子がミトコンドリア外膜を自由に通過できるようになります。^{[ 8 ] [ 9 ]} Δψの消失は、細胞の主要なエネルギー源であるアデノシン三リン酸（ATP） の産生を妨げます。なぜなら、ミトコンドリアはATP産生の駆動力となる電気化学的勾配を持つ必要があるからです。

神経変性疾患や頭部外傷などの状態に起因する細胞損傷では、ミトコンドリア透過性遷移孔の開口によりATP産生が大幅に減少し、ATP合成酵素がATPを産生するのではなく加水分解し始める可能性があります。 ^{[ 32 ]}これにより、細胞がイオンポンプの活動に必要なATPを最も必要としているときに、細胞内にエネルギー不足が生じます。

MPTはまた、Ca2 ^+がミトコンドリアから出ることを許容し、近くのミトコンドリアにさらなるストレスを与え、カルパインなどの有害なカルシウム依存性プロテアーゼを活性化する可能性があります。

MPT孔が開くと、活性酸素種（ROS）も生成されます。MPTはグルタチオンなどの抗酸化分子がミトコンドリアから出るのを許し、ROSを中和する細胞小器官の能力を低下させます。さらに、電子伝達系（ETC）は、MPTPを介してシトクロムcなどのETCの構成要素が失われるため、より多くのフリーラジカルを生成する可能性があります。^{[ 33 ]} ETCの構成要素が失われると、電子が鎖から逃げ出し、分子を還元してフリーラジカルを形成する可能性があります。

MPTはミトコンドリアを1.5 kDaより小さい分子に対して透過性にし、これらの分子が内部に入ると、オルガネラの浸透圧負荷を増加させることで水を引き込む。^{[ 34 ]} この現象によりミトコンドリアが膨張し、外膜が破裂してシトクロムcが放出される可能性がある。^{[ 34 ]} シトクロムcは、プロアポトーシス因子を活性化することで、細胞をアポトーシス（「自殺」）に導く可能性がある。他の研究者は、シトクロムcの放出はミトコンドリア膜の破裂ではなく、MPTPを介さない外膜のチャネルを通じた分子の転座など、別のメカニズムによるものだと主張している。^{[ 35 ]}

多くの研究により、細胞が損傷を受けた後の運命はMPTの程度に依存することがわかっています。MPTがわずかにしか起こらない場合、細胞は回復する可能性がありますが、より多く起こるとアポトーシスを起こす可能性があります。さらに大きく起こると、細胞は壊死性細胞死を起こす可能性が高くなります。^{[ 10 ]}

MPTPは主に哺乳類由来のミトコンドリアで研究されてきたが、さまざまな種のミトコンドリアでも同様の遷移が起こる。^{[ 36 ]}その発生は容易に検出できるが、その目的は依然として不明である。MPT孔の制御された開口は、栄養飢餓状態においてROS産生ミトコンドリアを選択的にリソソーム依存性ミトファジーに導くことで細胞損傷を最小限に抑える可能性があると推測する人もいる。^{[ 37 ]}重度のストレス/病理的条件下では、MPTPの開口は主に壊死を介して損傷した細胞死を引き起こす。^{[ 38 ]}

MPTPが無害な「低コンダクタンス」状態で存在できるかどうかについては議論がある。この低コンダクタンス状態ではMPTは誘発されず^{[ 7 ]}、特定の分子やイオンがミトコンドリア膜を通過することができる。低コンダクタンス状態では、Ca2 ⁺のような小さなイオンがミトコンドリアから素早く出て、健康な細胞でのCa2 ⁺の循環を助けることができる可能性がある^{[ 30 ] [ 39 ]} 。もしそうであれば、MPTは通常は有益なMPTPの異常な活動による有害な副作用である可能性がある。

^{MPTPは、植物[ 40 ]} 、サッカロミセス・セレビシエなどの酵母^{[ 41 ]}、ホロホロチョウなどの鳥類^{[ 42 ]} 、バルトヤツメなどの原始的な脊椎動物^{[ 43 ]}のミトコンドリアで検出されている。これらの生物のミトコンドリアでは透過性遷移が明らかであるが、その古典的な調節因子に対する感受性は、哺乳類のミトコンドリアと比較すると異なる可能性がある。しかしながら、適切な実験条件下では、哺乳類のミトコンドリアでもCsA非感受性MPTPを誘発することができ^{[ 44 ]、}この現象が真核生物ドメイン全体で保存された特性である可能性が強く示唆されている^{[ 45 ] 。}

• クリスタ
• NMDA受容体
• NMDA受容体拮抗薬

• ミトコンドリア透過性遷移孔：謎めいた門番 (2012) NHS&T、第1巻(3):47-51
• ミトコンドリア透過性遷移（PT）（ Celldeath.deより引用）。2007年1月1日アクセス。
• Bernardi, P; Di Lisa, F (2015). "ミトコンドリア透過性遷移孔：分子特性と心臓保護における標的としての役割" . Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 78 : 100– 106. doi : 10.1016/j.yjmcc.2014.09.023 . PMC 4294587 . PMID 25268651 .  
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるミトコンドリア透過性遷移孔