スチュアート・シュライバー

スチュアート・シュライバー（1956年2月6日生まれ）は、アメリカの化学者で、ハーバード大学のモリス・ローブ研究教授^{[ 1 ]}、ブロード研究所の共同創設者^{[ 2 ]}、ハワード・ヒューズ医学研究所名誉研究員^{[ 3 ]}、米国科学アカデミー^{[ 4 ]}および米国医学アカデミー^{[ 5 ]}の会員である。2024年から2025年まで、アリーナ・バイオワークスを率いた^{[ 6 ]}。

彼の研究は、化学生物学とヒト生物学を統合し、治療科学の発展に貢献しています。主な成果としては、低分子がタンパク質間相互作用を促進する「分子接着剤」として機能することの発見、mTORの共同発見とその栄養応答シグナル伝達における役割の解明、ヒストン脱アセチル化酵素の発見、そして（マイケル・グルンスタイン、デビッド・アリスと共に）クロマチン修飾が遺伝子発現を制御することの実証、多様性指向合成法の開発と微生物治療への応用、フェロトーシス脆弱性を含む、遺伝的、系統的、細胞状態的特徴に関連する癌細胞の脆弱性の発見などが挙げられます。受賞歴には、ウルフ賞化学部門、アーサー・コープ賞などがあります。新しい治療薬の発見に対する彼のアプローチは、彼が設立した多くのバイオテクノロジー企業（Vertex Pharmaceuticals、Ariad Pharmaceuticalsなど）の方向性を決定づけました。彼は14のバイオテクノロジー企業を設立または共同設立し、これらの企業は16のヒト初回投与承認薬または臨床開発段階の候補薬を開発しました。

シュライバーは1956年2月6日、ニュージャージー州イートントウンでメアリー・ジェラルディン・シュライバーとトーマス・シーウェル・シュライバーの間に生まれた。1歳から4歳までは、父親が欧州連合軍最高司令部で大隊長を務めていたフランスの小さな村、ヴィレンヌ＝シュル＝セーヌで家族と暮らした。^{[ 7 ]}ニュージャージーに戻って間もなく、一家はバージニア州フェアファックスに移り住み、トム・シュライバーはフォート・モンマスの通信隊で応用数学者兼物理学者として働いた。61歳の時、シュライバーはトム・シュライバーが実の父親ではないことを知った。^{[ 8 ]}

シュライバーはバージニア州フォールズチャーチのルーサー・ジャクソン中学校に通い、建設分野での仕事に備えるための3年間の就労研修プログラムを修了した後、1973年にバージニア州フェアファックスのオークトン高校を卒業した。^{[ 9 ]}

シュライバーは1977年にバージニア大学で化学の理学士号を取得し、その後ハーバード大学に化学の大学院生として入学した。彼はロバート・B・ウッドワードの研究グループに加わり、ウッドワードの死後、岸義人教授の指導の下で研究を続けた。1980年にイェール大学の化学助教授として教員に加わり、1988年にハーバード大学にモリス・ローブ教授として移籍した。^{[ 10 ]}

シュライバーは有機合成の研究を開始し、複雑な分子の立体化学を確立するための[2 + 2]光環化付加反応の使用、マクロライドを生成するためのヒドロペルオキシドのフラグメンテーション、補助立体制御、グループ選択性、双方向合成などの概念に焦点を当てました。注目すべき業績には、ペリプラノンB、タラロマイシンB、アステルトキシン、アベナシオライド、グロエオスポロン、ヒキジミシン、ミコチシンA、エポキシジクチメン^{[ 11 ]} 、免疫抑制剤FK-506などの複雑な天然物の全合成が含まれます。

1988年にFK506結合タンパク質FKBP12に関する研究を行った後、シュライバーは、低分子FK506とシクロス​​ポリンが、FKBP12-FK506-カルシニューリンとシクロフィリン-シクロスポリン-カルシニューリンの三元複合体を形成することによって、ホスファターゼであるカルシニューリンの活性を阻害することを報告した。 ^{[ 12 ]}この研究は、スタンフォード大学のジェラルド・クラブツリーによるNFATタンパク質に関する研究と相まって、カルシウム-カルシニューリン-NFATシグナル伝達経路の解明につながった。^{[ 13 ]} Ras-Raf-MAPK経路は、さらに1年後に解明された。

1993年、シュライバーとクラブツリーは、近接効果を介して多数のシグナル伝達分子および経路（例えば、Fas、インスリン、TGFβ、T細胞受容体^{[ 14 ] [ 15 ]}）に対する低分子活性化を提供する二機能性分子または「近接化学誘導剤」（CIP）を開発した。シュライバーとクラブツリーは、低分子が時間的および空間的に制御された動物のシグナル伝達経路を活性化できることを実証した。^{[ 16 ]}ダイマー化キットは無料で配布され、多くの査読付き論文が発表された。遺伝子治療におけるその有望性は、低分子が低分子制御EPO受容体を活性化し、赤血球生成を誘導する能力（Ariad Pharmaceuticals , Inc.）によって強調され、最近では移植片対宿主病の治療のためのヒト臨床試験でも注目されている。^{[ 17 ]}

1994年、シュライバーと共同研究者らは（デビッド・サビティーニと独立して）栄養感知のマスターレギュレーターであるmTORを研究した。彼らは、低分子ラパマイシンがFKBP12とmTORに同時に結合することを発見した（当初はFKBP12-ラパマイシン結合タンパク質、FRAPと名付けられた）。^{[ 18 ]}多様性指向合成と低分子スクリーニングを用いて、シュライバーは酵母のTORタンパク質と哺乳類細胞のmTORを含む栄養応答シグナル伝達ネットワークを明らかにした。ウレツパミン^{[ 19 ]}やラパマイシンなどの低分子は、mTOR、Tor1p、Tor2p、Ure2pなどのタンパク質が複数の入力を受け取り、それらを適切に処理して複数の出力を生成する能力を明らかにするのに特に効果的であることが示された（マルチチャネルプロセッサに類似）。現在、いくつかの製薬会社が、固形腫瘍を含むいくつかの形態の癌の治療のために栄養シグナル伝達ネットワークを標的としている。^{[ 20 ]}

1995年、シュライバーらは、低分子ラクタシスチンがプロテアソームの特定の触媒サブユニットに結合して阻害することを発見した^{[ 21 ]} 。プロテアソームは、細胞内でのタンパク質分解の大部分と、特定のタンパク質基質のタンパク質分解活性化を担うタンパク質複合体である。非ペプチド性プロテアソーム阻害剤として、ラクタシスチンはプロテアソーム機能の研究に有用であることが証明されている。ラクタシスチンは、特定のプロテアソームサブユニットのアミノ末端スレオニンを修飾する。この研究は、プロテアソームが機構的に新しいクラスのプロテアーゼ、すなわちアミノ末端スレオニンプロテアーゼであることを確立するのに役立った。この研究は、多発性骨髄腫の治療にボルテゾミブを使用することにつながった。

1996年、シュライバーと共同研究者らは、低分子化合物であるトラポキシンとデプデシンを用いてヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を研究した。^{[ 22 ]}シュライバーがこの分野で研究を行う以前は、HDACタンパク質は単離されていなかった。HDACの研究と同時期に、チャールズ・デイビッド・アリスと同僚らはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）に関する研究を発表した。これら2つの貢献は、この分野における多くの研究を刺激し、最終的には多数のヒストン修飾酵素、それによって生じるヒストン「マーク」、およびこれらのマークに結合する多数のタンパク質の特性解明につながった。クロマチン機能の理解に包括的なアプローチを取ることで、シュライバーはクロマチンの「シグナル伝達ネットワークモデル」を提案し、ブライアン・D・ストラールとチャールズ・デイビッド・アリスが提唱した「ヒストンコード仮説」という別の見解と比較した。^{[ 23 ]}これらの研究は、クロマチンを単なるDNA凝縮に用いられる構造要素としてではなく、重要な遺伝子発現調節要素として明確にした。

シュライバーは、多様性指向合成（DOS）^{[ 24 ]}、化学遺伝学^{[ 25 ]} 、およびChemBank ^{[ 26 ]}の開発を通じて、小分子を生物学に応用した。シュライバーは、DOSが、異なる骨格と立体化学のおかげで、化学空間内で定義された方法で分布する小分子を生成できること、また、例えば組み合わせ合成やモジュール化学合成のいわゆるBuild/Couple/Pair戦略を使用して、後続の化学の必要性を予測して製品に化学的ハンドルを提供できることを示した。DOS経路と小分子スクリーニングのための新しい技術^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}は、生物学に多くの新しい、潜在的に破壊的な洞察をもたらした。ヒストンおよびチューブリン脱アセチル化酵素、転写因子、細胞質アンカータンパク質、発生シグナル伝達タンパク質（例：ヒスタシン、ツバシン、ハプタミド、ウレツパミン、コンセントラミド、カルモジュロフィリン）などの小分子プローブが、多様性指向合成と化学遺伝学を用いてシュライバー研究室で発見された。多次元スクリーニングは2002年に導入され、腫瘍形成、細胞極性、化学空間などに関する知見をもたらした。^{[ 30 ]}

多様性指向合成法を用いて、シュライバー研究室とその共同研究者らは、マラリア原虫（Plasmodium falciparum）のライフサイクルの複数の段階を標的とし、マウスのマラリアを治療し、伝播を予防できる二環式アゼチジンBRD7929を含む多数の新規抗菌化合物を発見した。^{[ 31 ] [ 32 ]}また、別の合成アゼチジン誘導体BRD4592は、結核菌（ Mycobacterium tuberculosis）のトリプトファン合成酵素のアロステリック阻害によって結核菌を殺滅することがわかった。^{[ 33 ]}さらに、ハイスループットスクリーニングにより、トリパノソーマ・クルージ^{[ 34 ]}およびC型肝炎ウイルス^{[ 35 ] [ 36 ]}の複製を阻害し、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）の増殖を阻害する化合物が発見された。^{[ 37 ]}

シュライバーは、より従来型の低分子化合物の発見プロジェクトにも貢献した。彼はティム・ミッチソンと共同で、チューブリンを標的としない初の低分子有糸分裂阻害剤であるモナストロールを発見した。^{[ 38 ]}モナストロールはモータータンパク質であるキネシン-5を阻害することが示され、キネシン-5の機能に関する新たな知見を得るために使用された。この研究により、製薬会社メルクなどがヒトキネシン-5を標的とする抗がん剤の開発に取り組むことになった。

シュライバーとマクマナスは、特定の悪性癌細胞が薬物治療に耐性を持つようになると、フェントン反応を起こした過酸化物と鉄イオンによって引き起こされる自然な細胞自己破壊メカニズムであるフェロトーシスにも脆弱になることを発見した。フリーラジカルは連鎖反応を引き起こし、細胞膜内の正常な脂質を毒性のあるラジカル種に変える。彼らは、この新たな脆弱性を獲得した薬物耐性癌細胞が、生存のためにGPX4と呼ばれる酵素に依存していることを発見した。GPX4は、危険な脂質過酸化物を無害なアルコールに変換することで、フェロトーシスにつながる連鎖反応を止める。彼らはさらに、GPX4の低分子阻害剤が、フェロトーシスに対する脆弱性を高めることで癌細胞を死滅させることを示した。^{[ 39 ] [ 40 ]}

シュライバーは、低分子化合物を用いて生物学の3つの特定分野を研究し、その後、生物医学研究における低分子化合物のより一般的な応用へと研究を進めてきました。ハーバード大学化学細胞生物学研究所やブロード研究所を模倣した学術スクリーニングセンターが設立され、米国では、政府主導のNIHロードマップを通じて、この能力を拡大するための全国的な取り組みが行われています。化学科は名称にケミカルバイオロジーという用語を含めるようになり、この分野を網羅する新しい学術誌（Cell Chemical Biology、ChemBioChem、Nature Chemical Biology、ACS Chemical Biology）が創刊されました。シュライバーは、ケミカルバイオロジーを研究基盤とする数多くのバイオ医薬品企業の設立に関わってきました。それらの企業には、Vertex Pharmaceuticals, Inc. (VRTX)、Ariad Pharmaceuticals, Inc. (ARIA)、Infinity Pharmaceuticals, Inc (INFI)、Forma Therapeutics、H3 Biomedicine、Jnana Therapeutics、Kojin Therapeuticsなどがあります。これらの企業は、嚢胞性線維症や癌を含むいくつかの疾患領域で新しい治療薬を開発しました。 ^{[ 41 ]}

• ACS純粋化学賞（1989年）
• チバガイギー・ドリュー生物医学研究賞：免疫調節の分子基盤（1992年）
• レオ・ヘンドリック・ベークランド賞、米国化学会北ニュージャージー支部（1993年）
• イーライ・リリー生物化学賞、米国化学会（ACS）（1993年）
• アメリカ化学会合成有機化学賞（1994年）
• ジョージ・レドリー賞（ハーバード大学）（1994年）
• ポール・カラー金メダル(1994 年)チューリッヒ大学。
• ハリソン・ハウ賞（1995年）
• ウォーレン・トリエンナーレ賞（リーランド・ハートウェルと共同受賞）（1995年）
• テトラヘドロン賞（有機化学における創造性賞）（1997年）
• 米国化学会（ACS）生物有機化学賞（2000年）
• ウィリアム・H・ニコルズ・メダル（2001年）
• カイロン社バイオテクノロジー研究賞、米国微生物学会（2001年）
• 生体分子スクリーニング学会功労賞（2004年）
• 米国癌研究所協会（2004年）
• アーサー・C・コープ賞（2014年）
• 名古屋オリンピック金メダル（2015年）^{[ 42 ]}
• ウルフ賞（2016年）
• 米国医学アカデミー、2018年選出^{[ 43 ]}
• ロベルト・コッホ金メダル（2025年）「科学者としての卓越した生涯の業績」^{[ 44 ]}
• ロバート・A・ウェルチ賞（2025年）「化学生物学分野の基礎となる業績に対して」

• タウブス、ゲイリー（1996年2月）。「独房での会話」。ディスカバー。17 （2）：48-54。

• ハーバード大学とマサチューセッツ工科大学のブロード研究所、化学生物学プログラム
• ハーバード大学シュライバー研究室（ 2008年3月23日時点のアーカイブ、 Wayback Machineに保存）
• HHMIゲノミクス＆ケミカルジェネティクス、ビデオ講義（2013年4月23日アーカイブ、Wayback Machineに保存）
• ケムバンク