高IgM症候群

高IgM症候群
免疫グロブリンM
専門	免疫学
症状	慢性下痢[1]
種類	高IgM症候群1型、2型、3型、4型、5型[2] [3] [4] [5] [6]
診断方法	MRI、胸部X線検査[1]
処理	同種造血細胞移植[7]

高IgM症候群は、血清IgG、IgA、IgEのレベルが低いか欠如しており、血清IgMのレベルが正常または増加していることを特徴とするまれな原発性免疫不全疾患です。 ^[8]

これらは、B細胞活性化からアイソタイプクラススイッチまでの経路の変異によって生じます。HIGMの患者は通常、生後2年以内に診断され、重度の免疫抑制を経験します。この症候群は、免疫グロブリンクラススイッチ組換え（Ig-CSR）欠損症としても知られています。^[9]最も一般的な原因は、Xq26.3-27に位置するCD40リガンド（CD40LG）遺伝子の変異であり、男性ではX連鎖HIGM（XHIGM）を引き起こします。^[10]

高 IgM 症候群には 5 つのタイプが特徴付けられています。

• 高IgM症候群1型（X連鎖性）は、 CD40LG遺伝子の変異を特徴とする。このタイプでは、 T細胞表面のCD40Lが欠如しているため、B細胞へのシグナル伝達に欠陥が生じ、アイソタイプスイッチに必要なシグナルが受信されない。そのため、B細胞から分泌される抗体は、最も特異性の低い抗体クラスであるIgMのみである。 ^[2]
• 高IgM症候群2型（常染色体劣性）は、 AICDA遺伝子の変異を特徴とする。この型では、B細胞は遺伝物質を組み換えて重鎖の産生^{を変えることができない[3]}
• 高IgM症候群3型はCD40遺伝子の変異を特徴とし、常染色体劣性遺伝する。CD40L欠損症と同様に、クラススイッチ組み換え障害と体細胞高変異の表現型を示すが、CD40欠損患者のB細胞は、その本質的欠陥により、アゴニストやサイトカインによる活性化によって試験管内でクラススイッチを起こすことができない^{。 [9]}
• 高 IgM 症候群 4 型は、 NEMO (核因子 κB 必須モジュレーター) 複合体の変異によって引き起こされ、変異すると CD40 シグナル伝達の下流で IκB をリン酸化できなくなります。
• 高IgM症候群5型はUNG遺伝子の変異を特徴とする。 ^[5] UNGは一本鎖DNA中のAIDによって脱アミノ化されたシトシンの切断を担う。
• 高 IgM 症候群タイプ 6 は、遺伝子が不明であるため、HIGM タイプの中で最も特徴が明らかになっていません。HIGM2 に似ていますが、AID は正常です。

HIGM症候群の患者の大多数は、同じ遺伝子欠陥があっても、幅広い臨床症状を呈します。^[11]通常、乳児期および生後2年目に症状が発現し、細胞外細菌による感染、副鼻腔および耳の感染症、皮膚感染症に対する感受性の増加が含まれます。さらに、これらの患者は、肺合併症、胃腸症状、自己免疫疾患、血液学的異常、リンパ増殖および悪性腫瘍にかかりやすい傾向があります。X連鎖性高IgM症候群（HIGM1）のヘテロ接合性女性は通常無症状です。しかし、免疫学的検査により、CD4 + Tリンパ球が活性化されるとCD40Lの発現が減少することが明らかになっています。場合によっては、偏ったX染色体の不活性化によりCD40L変異を有する循環リンパ球が大幅に減少した女性は、HIGM1または分類不能型免疫不全症に似た症状を呈することがあります。^[12]高IgM症候群に一致する症状としては、以下のものがある: ^{[1] [13]}

• 感染症/ニューモシスチス肺炎（PCP）は、高IgM症候群の乳児によく見られる重篤な病気です。^[14] PCPは、免疫力が弱っている人に最も頻繁に起こる重篤な日和見感染症の1つです。多くのCD40リガンド欠損症は、生後1年以内にPCPを発症した後に初めて診断されます。この真菌は一般的であり、健康な人の肺の70％以上に存在しますが、高IgM患者はバクトリムを投与しなければこの真菌を撃退することはできません^{[医学的引用が必要]}
• 肝炎（C型肝炎）
• 慢性下痢
• 甲状腺機能低下症
• 好中球減少症
• 関節炎
• 脳症（変性性）

HIgM症候群はさまざまな遺伝子異常によって引き起こされますが、その大部分はX連鎖劣性遺伝形質として受け継がれ、この症候群の患者のほとんどは男性です。^[7]

IgMは、認識された抗原にさらされることによってクラススイッチを受ける前に、すべてのB細胞が最初に生成する抗体の形態です。健康なB細胞は、侵入した細菌、ウイルス、その他の病原体を攻撃するために必要に応じて他のタイプの抗体に効率的に切り替えます。高IgM症候群の人では、B細胞は別の抗体に切り替えることができないため、IgM抗体を作り続けます。その結果、IgM抗体が過剰に生成され、IgA、IgG、およびIgEが不足します。^{[15] [7]}

CD40はB細胞上の共刺激受容体であり、CD40リガンド（CD40L ）に結合すると、 B細胞受容体に信号を送ります。^[16] CD4+ T細胞と抗原提示細胞（APC）間のCD40L-CD40の相互作用の欠陥は、HIGM症候群の根本的な原因として知られています。CD40L-CD40相互作用は、クラススイッチ組換え（CSR）と体細胞超突然変異（SHM）のためのB細胞刺激の最初のステップであり、さまざまなIgアイソタイプの生成をもたらします。^[8]その結果、体液性免疫応答が影響を受けます。通常はカプセル化された細菌や毒素による特定の傷害は、その後、身体に損傷を与える可能性が高くなります。^[1]

X連鎖性高IgM症候群（HIGM1）の診断は、典型的な臨床所見および検査所見を有する男性では、分子遺伝学的検査によりCD40LG遺伝子のヘミ接合性病原性変異を特定することによって確定される。女性では、HIGM1の診断は非常にまれである。ヘテロ接合性の女性は、偏ったX染色体不活性化がない限り、通常は無症状である。^[12]高IgM症候群の診断は、以下の方法と検査によって行うことができる：^[1]

• MRI
• 胸部X線検査
• 肺機能検査
• リンパ節検査
• フローサイトメトリー（T細胞やB細胞などの特定の免疫細胞の存在と機能を評価する）
• 遺伝子検査
• 血液検査（免疫グロブリン値、抗体反応、全血球数（CBC））

主な目標は、HIGMを引き起こすCD40Lの根本的な欠陥または他の遺伝子変異に対処することです。X連鎖性高IgM症候群（HIGM1）を治療するためにT細胞および造血幹/前駆細胞（HSPC）のCD40LG遺伝子を正確に修正する可能性は、有望な研究分野です。ただし、このアプローチの実際の治療効果はまだ完全には理解されておらず、その真の可能性を判断するにはさらなる調査が必要です。HSCTに加えて、HIGMに関連する感染症や合併症を管理するには支持療法が不可欠です。これには、抗菌予防、免疫グロブリン補充療法、呼吸器感染症と胃腸感染症の綿密なモニタリングが含まれます。さらに、抗菌療法、顆粒球コロニー刺激因子の使用、免疫抑制剤、およびその他の治療が必要になる場合があります。^{[7] [17]}

高IgM症候群はどの形態でもまれである。米国X-HIGM登録によると、1984年から1993年までのX連鎖高IgM症候群（X-HIGM）の有病率は、生児100万人あたり約1人であった。X-HIGMのサブタイプであるCD40L欠損症の推定頻度は、男性で100万人あたり2人である。X-HIGMの別のサブタイプであるAICDA欠損症の頻度に関するデータは限られているが、100万人あたり1人未満が罹患していると考えられている。世界的に、HIGMのすべての形態は、原発性免疫不全症（PID）と診断されたすべての患者の約0.3％から2.9％を占めている。^[8]

• X連鎖無ガンマグロブリン血症
• 分類不能型免疫不全症（CVID）

• ストロバー、ウォーレン; ゴッテスマン、スーザン R. (2014)。免疫学: 臨床症例研究と疾患病態生理学。ジョン ワイリー アンド サンズ。ISBN 9781118966006. 2016年11月27日閲覧。
• クラインマン、ロナルド (2008)。ウォーカー小児消化管疾患。PMPH- USA。ISBN 9781550093643. 2016年11月27日閲覧。

Scholia には、高 IgM 症候群に関するトピックプロファイルがあります。