X連鎖リンパ増殖性疾患

X連鎖リンパ増殖性疾患（ダンカン病^{[1] : 86}またはパーティロ症候群^[2]とも呼ばれ、 XLP ^[3]と略される）はリンパ増殖性疾患^[4]であり、 通常は男性におけるSH2DIA遺伝子変異によって引き起こされます。XLP陽性の人は免疫系の欠陥を経験し、エプスタイン・バーウイルス（EBV）^[3]に効果的に反応できなくなります。EBVはヒトによく見られるウイルスで、通常は患者に軽度の症状または伝染性単核球症（IM）を引き起こします。^[5]この疾患には現在、XLP1（XLPタイプ1）およびXLP2と呼ばれる2つの亜型が知られています。XLP1は男性の約100万人に1人の割合で発生すると推定されていますが、XLP2はよりまれで、男性の500万人に1人の割合で発生すると推定されています。^[6]化学療法や幹細胞移植などの治療法により、XLP1の生存率は1970年代に発見されて以来劇的に増加しました。^{[3] [7]}

X連鎖リンパ増殖性疾患の男児では、EBVに対する免疫反応を起こせないため、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）により死に至る可能性がある。患者はまた、 EBVに曝露していなくても、異常ガンマグロブリン血症や悪性非ホジキンリンパ腫を発症する可能性がある。XLPの他の観察される症状には、再生不良性貧血、血管炎、慢性胃炎、皮膚病変、IMなどがある。^{[3] [8]}

XLP患者のほぼ半数は、ワクチンに対する反応の低下や免疫グロブリンG（IgG）のレベルの低下など、体液性免疫異常を呈している。^{[3] [9]}

患者はCD27 メモリーB細胞の数が不十分である。^[10]

XLP1は、X染色体のXq25に位置するSH2D1A遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、シグナル伝達タンパク質であるSLAM（シグナル伝達リンパ球活性化分子）関連タンパク質（SAP）のSH2ドメインをコードしています。欠失、一塩基変化、誤ったスプライシングなど、さまざまな変異がXLP1発現に関係していると考えられていますが、変異の種類と疾患の重症度との相関関係は確立されていません。^[8]

SAPのこれらの欠陥は、2つのSLAM受容体、2B4（CD244）とNTB-A（SLAMF6）の機能を根本的に変化させます。通常、受容体が関連するリガンドに結合した後、細胞質内の免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフ（ITSM）がリン酸化され、細胞活性化シグナル伝達経路が活性化されます。XLP患者では、SAPの欠陥により、これらの受容体は活性化効果ではなく阻害効果を誘発します。そのため、リガンド結合により、通常はEBV感染を排除するナチュラルキラー（NK）細胞と細胞傷害性T細胞が活性化されず、サイトカインの過剰産生と組織損傷につながります。 ^[8]

「SH2」ドメインという用語は、src-homology 2ドメインの略で、約100個のアミノ酸残基からなる3次元ドメイン構造です。これらのドメインは、ホスホチロシンを含むタンパク質への特異的な非共有結合を可能にするため、多くのシグナル伝達タンパク質に存在します。標的タンパク質上のホスホチロシンに隣接するアミノ酸残基が、固有の結合特異性を決定します。^[11]

SHD21A以外の変異によって引き起こされるXLPの症例はすべてXLP2に分類されますが、この変異は典型的にはXIAP（X連鎖アポトーシス抑制因子、別名BIRC4）遺伝子の変異によって引き起こされます。^{[3] [6] XLP2患者は、}脾腫や大腸炎など、XLP1患者に典型的に見られるものとは異なる特徴を示します。この変異はHLHと密接に関連しているため、一部の情報源では、この状態をX連鎖リンパ増殖性疾患ではなく「X連鎖家族性血球貪食性リンパ組織球症」として分類することを推奨しています。^{[3] [12]}

XIAPの変異は、免疫応答中のリンパ球 アポトーシスの速度を通常制御する遺伝子の発現を阻害する。機能しないXIAPは、 T細胞受容体（TCR）-CD3複合体の形成、CD95デス受容体の結合、TNF関連アポトーシス誘導リガンド受容体（TRAIL-R）の活性化などの刺激に反応してリンパ球がアポトーシスを起こすのを防ぐことができない。これにより、通常の免疫応答中のリンパ球アポトーシスの速度が上昇する。^[13]

XIAP欠損症患者は、XLP1患者と同様にナチュラルキラー細胞の数が少なく、EBV感染に対する反応が同様に非効率的となる。^{[8] [13]}

化学療法と造血幹細胞移植（HSCT）療法はXLPの治療に大きな効果を示しています。この2つの治療法の開発と、より効率的なモニタリング技術および支持療法により、この疾患の全体的な死亡率は75％から29％に減少しました。治療はXLPの表現型によって異なり、HLHまたはリンパ腫を患っている人、EBVに感染しているかどうかによって治療法は異なります。^[3]

それでも、 CD34+造血幹細胞を含む骨髄移植は、この疾患全体に対する唯一の既知の治療法です。骨髄ドナーが見つからない患者の生存率は20％未満です。ドナーとレシピエントの適合に課せられる一般的な制限に加えて、EBVに感染したXLP1患者は通常、EBV陽性ドナーからの移植を受けます。^[3]

XLPは、ダンカン家の男性18人のうち6人が劇症伝染性単核球症やリンパ腫などのリンパ増殖性疾患で亡くなったことから、ダンカン病とも呼ばれています。^[14]また、1970年代初頭にこの病気を発見した、ワシントンにあるアメリカ陸軍病理学センターの先駆的な病理学者および免疫学者であるデビッド・セオドア・パーティロ（1939年 - 1992年）にちなんで、「パーティロ症候群」とも呼ばれています。ミネソタ州ダルース出身のパーティロは、患者の1人でこの病気を発見した後、この病気の研究を先駆的に進めました。1980年代後半、パーティロはネブラスカ州オマハに住み、1992年9月28日、フォーラムでスピーチを行う前にフロリダ州で脳卒中を起こして亡くなりました。^[15]

• GeneReview/NIH/UW の X 連鎖性リンパ増殖性疾患に関するエントリ