チロシン硫酸化

生化学において、チロシン硫酸化は、タンパク質分子のチロシン残基に硫酸基（−SO ₃）が付加される翻訳後修飾である。分泌タンパク質やゴルジ体を通過する膜タンパク質の細胞外部分は硫酸化されることがある。硫酸化は1954年にベッテルハイムによってウシのフィブリノペプチドBで初めて発見され^[1]、後に動物や植物に存在するが、原核生物や酵母には存在しないことが判明した。

関数

硫酸化はタンパク質間相互作用を強化する役割を果たします。チロシン硫酸化を受けることが知られているヒトタンパク質の種類には、接着分子、Gタンパク質共役受容体、凝固因子、セリンプロテアーゼ阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質、ホルモンなどがあります。^[2] チロシンO硫酸は安定した分子であり、動物の尿中に排泄されます。チロシン硫酸脱硫酸化の酵素メカニズムは存在しないことが知られています。

マウスの TPST 遺伝子をノックアウトすると、チロシン硫酸化がマウスの体重、繁殖力、出生後の生存率などの成長に影響を与えることが観察されます。

機構

硫酸化は、ゴルジ体中のチロシルタンパク質硫酸基転移酵素（TPST）によって触媒される。TPSTによって触媒される反応は、万能硫酸基供与体である3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホ硫酸（PAPS）からチロシン残基の側鎖ヒドロキシル基への硫酸基の転移である。硫酸化部位は、タンパク質の表面に露出しているチロシン残基であり、通常は酸性残基に囲まれている。硫酸化部位の特性の詳細な説明はPROSITE ^[3]から入手でき、Sulfinatorというオンラインツールによって予測されている。^[4]^[5] 2種類のチロシルタンパク質硫酸基転移酵素（TPST-1およびTPST2）が同定されている。

規制

TPST 遺伝子が転写調節を受けており、チロシン O 硫酸が非常に安定しており、哺乳類の硫酸分解酵素によって容易に分解されないという証拠は非常に限られており、チロシン O 硫酸化は生体内では不可逆的なプロセスです。

臨床的意義

第VIII因子のTyr1680の硫酸化はvWFへの効果的な結合に必須であることが示されています。したがって、これが変異すると、患者はターンオーバーの増加により軽度の血友病症状を呈する可能性があります。^[6]ヒトPSGL-1に含まれる3つのチロシンの硫酸化は、Pセレクチンへの結合を強化するだけでなく^[7]、免疫チェックポイントタンパク質VISTAへのpH選択的結合も可能にします。^[8]

チロシン硫酸化エピトープ検出用抗体

2006 年に、PSG2 と呼ばれる抗体の製造と特性評価に関する記事がJournal of Biological Chemistryに掲載されました。この抗体は、配列のコンテキストに関係なく、スルホチロシンを含むエピトープに対して優れた感度と特異性を示します。

参考文献

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[1] Bettelheim, FR (1954). 「フィブリノーゲン由来ペプチド中のチロシン-O-硫酸塩」アメリカ化学会誌. 76 (10): 2838– 2839. doi :10.1021/ja01639a073. ISSN 0002-7863.

[2] Mehta, AY; Heimburg-Molinaro, J; Cummings, RD; Goth, CK (2020年6月). 「チロシン硫酸化とO-グリコシル化のクロストークと共局在の新たなパターン」. Current Opinion in Structural Biology . 62 : 102–111 . doi :10.1016/j.sbi.2019.12.002. PMC 7308222. PMID 31927217.

[3] (PROSITEパターン: PS00003)[1]

[4] Monigatti, Flavio; Gasteiger, Elisabeth; Bairoch, Amos; Jung, Eva (2002-05-01). 「The Sulfinator: タンパク質配列中のチロシン硫酸化部位の予測」.バイオインフォマティクス. 18 (5): 769– 770. doi :10.1093/bioinformatics/18.5.769. ISSN 1367-4811. PMID 12050077.

[5] 「Expasy: The Sulfinator - ドキュメント」.

[6] レイテ島、A.シャインデル、HB バン。ニーアーズ、C.ハットナー、WB。バービート議員。メルテンス、Ｋ．モーリック、JA バン (1991-01-15)。「ヒト血液凝固第 VIII 因子の Tyr1680 の硫酸化は、第 VIII 因子とフォンヴィレブランド因子の相互作用に必須です。」生物化学ジャーナル。266 (2): 740–746。土井: 10.1016/S0021-9258(17)35234-1。ISSN 0021-9258。PMID 1898735。

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