CYLD皮膚症候群

CYLD皮膚症候群（CCS）には、3つのまれな遺伝性皮膚付属器腫瘍症候群が含まれます。多発性家族性毛包上皮腫（MFT1）（嚢胞状上皮腫アデノイド、ブルック嚢胞状上皮腫アデノイドとも呼ばれる^[1]）、ブルック・シュピーグラー症候群（BSS）、家族性円柱腫症（FC）です。^[2]皮膚付属器腫瘍は、正常な皮膚に見られる4つの主要な付属器構造（毛包、皮脂腺、アポクリン汗腺、エクリン汗腺）のいずれかに分化した（つまり幹細胞から成熟した）組織で構成される皮膚腫瘍の大きなグループです。 ^[3] CCS腫瘍は毛包腫瘍です。^[2]

MFT1、BSS、FC 型の CCS 患者は、 2 つのCYLD (CYLD リジン 63 脱ユビキチン化酵素) 遺伝子の 1 つに生殖系列(つまり、個体を生み出す生殖細胞に存在する) 変異を持っています。これらの患者は皮膚腫瘍を患っており、その腫瘍は MFT1、BSS、および/または FC 型に密集する傾向があり、腫瘍の位置、組織、顕微鏡的外観はそれぞれ異なります。^[4]ただし、CCS 患者 1 家族のメンバーは、FC 型、MFT1 型、または BSS 型のいずれかのパターンを呈する可能性があります。^[5]さらに、これらの異なるパターンは、CCS 患者の予後や経過にほとんどまたはまったく影響を与えません。^[4] MFT1、BSS、または FC 毛包腫瘍を患い、遺伝性 CYLD 変異を持つ患者に適用される「CYLD 皮膚症候群」という用語は、2009 年に Rajan らによって初めて提案されました。^[6]

CCS 患者は一般に、若い頃から始まり、生涯を通じて良性の皮膚腫瘍が増え続けます。まれに悪性腫瘍が発生することもありますが、その多くは良性腫瘍から発生したものと思われます。容認できないほど症状がひどい、外観が著しく損なわれる、または悪性の腫瘍は、外科的切除法で治療し、悪性腫瘍やその他の医学的考慮事項がある場合は放射線療法を行います。外科的に切除できない腫瘍の場合は、放射線療法のみを使用することもできます。CCS 患者はすべて、悪性腫瘍の発生を確認するために、毎年またはより頻繁に定期的な追跡検査を受ける必要があります。CCS 患者とその近親者は、徹底した遺伝カウンセリングを受けることができるようにする必要があります。 [ ² ]これらの腫瘍に対する最良の治療法 (薬剤を含む) を見つけるには、研究が必要です。^[2]

CCSの患者は一般にこの疾患の家族歴があり、頭部や胴体に最も多くみられる複数（時には100個以上）の良性毛包腫瘍を呈する。 ^[7]腫瘍は通常思春期に始まり、成人期を通して徐々に蓄積するが^[2]、 1歳の幼い小児に発生することもある。^[4]重症例では、腫瘍が著しく外観を損ない、頭皮、顔面、および/または陰部などのその他の毛髪部位のほとんどに広がり^[2]、まれに悪性で皮膚以外の部位に転移することがある。^[8] ミリア、すなわちエクリン汗腺の詰まりによって生じる目立たない小さな皮膚の白斑もCCSで発生することがあり、それがCCSの唯一の兆候となることもある。これらの患者は後年腫瘍を発症する可能性があり、本格的な疾患の子供を持つリスクがある。^[2] CCSの所見は、腫瘍の顕微鏡的組織病理学（次のセクションを参照）に関連しています。つまり、その腫瘍は、非家族性円柱腫、スパイラデノーマ、および/または毛包上皮腫に似ている可能性があります。円柱腫のようなCCS腫瘍は、通常ピンク色の滑らかな結節性腫瘤として現れ、半透明の場合があり、表層血管があり、何年もかけて徐々に成長し、数cm（センチメートル）の大きさに達することがあります。これらの腫瘍が2つ以上融合して、はるかに大きな腫瘍になることがあります。スパイラデノーマのようなCCS腫瘍も結節性腫瘍として現れますが、青/黒色で、痛みを伴い、急速に成長し、円柱腫のように融合して大きな腫瘍になることがあります。円柱腫のような腫瘍とスパイラデノーマのような腫瘍（つまり、スパイラデノ円柱腫）の両方の特徴が、1つの腫瘍に現れることがあります。毛包上皮腫様CCS腫瘍は、通常、鼻、鼻唇溝、および/または額の周囲の皮膚に現れる、皮膚色の小さな丘疹として現れます。ヨーロッパ系の人の場合、丘疹の大きさは通常0.3～0.4 cmですが、アフリカ系、インド系、中国系の人の場合はそれよりも大きくなることがあります。^[2]

CCSのMFT1型では通常、多発性毛包上皮腫様腫瘍がみられ、BSS型では円柱腫、棘細胞腺腫、および/または毛包上皮腫様腫瘍または丘疹がみられ、FC型では通常、多発性円柱腫様丘疹がみられます。^[4]まれに、CCS患者で悪性腫瘍^[9]が良性腫瘍の内部または近傍に発生することがあります。これらは主に円柱腫、棘細胞腺腫、毛包上皮腫の悪性版であり、それぞれ円柱癌、棘細胞腺癌^[10]、毛芽細胞癌^{[11] [12]}と呼ばれます。これらの腫瘍の中には、基底細胞癌^{[13] [14]}または腺癌に類似するものもいます。^[8]これらの悪性腫瘍は、唾液腺（唾液腺基底細胞腺癌^[6]）、肝臓、肺、骨などの皮膚以外の組織に転移することがあります。^[2]悪性のCCS腫瘍は高齢者に多く発生し、良性の腫瘍よりも大きくなる傾向があります（最大17.5cmの大きさ^[7]）。^[15]

非家族性円柱腫^[16] 、スピラデノーマ^{[7] 、 [13]、[17]、}スピラデノ円柱腫^[7]およびその悪性対応物^[7]は、単一の孤立した腫瘍として、またはまれに複数の腫瘍として現れる。これらの腫瘍は散発性（すなわち遺伝性ではない）であり、CYLD遺伝子変異を有する細胞で構成される場合とそうでない場合がある。存在する場合、変異したCYLD遺伝子の位置は腫瘍細胞に限定されている。これらの散発性腫瘍はCCSの症状ではなく、CCSとして診断されるものでもありません。^[10]

ヘマトキシリンおよびエオシン染色標本の顕微鏡的組織病理学的所見から判断すると、CCS 腫瘍組織は散発性円柱腫、スパイラ腺腫、または毛包上皮腫に類似している。円柱腫様 CCS 腫瘍は、真皮にまで広がる非被包性結節性病変で、基底細胞(皮膚の表皮の最下層に見られる細胞に類似した小さな円形細胞) で構成され、肥厚した基底膜で区切られた (「ジグソーのような」 ^[10] ) 円筒パターンで配置されている。スパイラ腺腫様 CCS 腫瘍は、増殖する好塩基性細胞 (ヘマトキシリン染色の異常に大量の取り込みにより青く見える細胞) が比較的無秩序かつ密集して並んでいる。これらの腫瘍組織には、通常リンパ球が多く存在する。 CCS腫瘍の中には（すなわち、スピラデノシリンドロマ）、シリンドロマとスピラデノーマの組織病理学的特徴を併せ持つものがある。^[2]毛包上皮腫様CCS丘疹は、線維性間質内の均一な基底細胞（すなわち、皮膚の胚芽細胞に似た立方体状の細胞）の島と索、毛乳頭または不完全に形成された毛包に似た上皮構造、重層扁平上皮で裏打ちされた小さな角化嚢胞（すなわち、皮膚嚢胞）、および石灰化巣から構成される。^[14]基底細胞は通常、BerEp4抗体を用いた免疫組織化学分析によって検出される上皮細胞接着分子を発現する。毛包上皮腫様CCS腫瘍の腫瘍組織には、CK20タンパク質を発現するメルケル細胞も含まれる可能性がある。^[10]円柱癌および螺旋腺癌は、良性の腫瘍とは異なり、低悪性度または高悪性度の非定型的な外観の細胞で構成され、急速に増殖しており（例えば、細胞増殖のKi67タンパク質マーカーのレベルが高い細胞によって定義される）、 Mybタンパク質を発現していない場合があり、螺旋腺癌とは異なり、通常はリンパ球がありません。^{[10]毛芽細胞癌は、過細胞性、線維性、非粘液性間質で構成され、}基底細胞癌に類似し、基底細胞癌 と診断されることが多く、高悪性度の腫瘍では広範な壊死領域（つまり死んだ組織）があり、これらの腫瘍の細胞は急速に増殖しています。^{[11] [12]}

CCS は、 2 つのCYLD遺伝子の 1 つに不活性化変異をもつ親から受け継がれる常染色体優性疾患です。 ^[2]この変異により、毛包幹細胞が円柱腫、毛包腺腫、毛包上皮腫、および/または毛包円柱腫様病変を形成する細胞に分化するようです。^[8]浸透率 (CCS 患者のうちこの疾患の症状を示す人の割合) は、さまざまな研究で 44% から 100% (全体の平均 72%) の範囲でした。^[2]ただし、これらの研究では通常、CYLD遺伝子によってコード化されたmRNAの発現について血液白血球サンプルを検査し、その存在を推測していました。最近の研究では、多くの CCS 症例で、この方法では検出されない変異が関与していることがわかりました。その理由は、1) CYLD を血液白血球に分布させるが、毛包にはほとんどまたは全く分布させないモザイク変異である2)深いイントロン変異（CYLD遺伝子のイントロンの奥深くで起こる変異^[18]）により、活性タンパク質をコードしないmRNAが形成されるが、「通常の」CYLD mRNAとして検出される。^[2] 3)コピー数変異により、CYLD mRNAレベルが組織内外で大きく変動し、血液白血球サンプルでは陽性結果を出すのに十分高いが、毛包では腫瘍形成を防ぐには低すぎる。^[2] [ ^9]血液白血球ではなく皮膚腫瘍を分析した遺伝子検査、2つ以上の皮膚腫瘍または血液白血球サンプルを分析した遺伝子検査、および/またはCYLD遺伝子の高感度次世代シーケンシングを使用した遺伝子検査では、CYLD遺伝子陽性とみなされ、したがってCCSではない症例で、CYLD遺伝子変異を不活性化する証拠が見つかった。 [ ^{2] [19]}

CCS 患者 14 人を対象とした最近の研究では、腫瘍細胞が両方のCYLD遺伝子の発現を失っていることが示されています。CCS 腫瘍細胞におけるこの二重遺伝子変異は、すべての良性 CCS 腫瘍と一部の悪性 CCS 腫瘍で発見され、CCS の一貫した特徴である可能性を示唆しています。^{[2] [8]}この見方では、CCS 患者は、体全体の細胞に広く分布する1 つのCYLD遺伝子に遺伝性の生殖細胞系列変異を持ち、さらに CCS 腫瘍細胞に限定された 2 つ目のCYLD遺伝子に非遺伝性の後天性変異 (ヘテロ接合性の消失を参照) を持ちます。毛包幹細胞における両方のCYLD遺伝子の喪失は、CCS 腫瘍の発生に必要である可能性があります。^[5]

CYLD遺伝子は、 16番染色体の長腕（または「q」腕）のバンド12.1に位置しています。^[4]これは腫瘍抑制遺伝子、すなわち細胞増殖を制御する遺伝子として分類されており、突然変異によって不活性化されると、制御不能な細胞増殖と腫瘍形成につながります。^[20] CYLD遺伝子の不活性化変異は、 T細胞急性リンパ性白血病、^[20]多発性骨髄腫、肝細胞癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、^[8]子宮癌、胃癌、結腸癌、肺癌、およびヒトパピローマウイルス関連癌で発生します。^[9] CCSの95の変異の研究では、48%がフレームシフト、27%がナンセンス、12%がミスセンス、11%がスプライス部位変異でした。^[5]稀ではあるが、CCS患者には深いイントロン変異（エクソン-イントロン境界から100塩基対以上離れたイントロンで起こる変異）^[2]や、 CYLD遺伝子の大部分または全てを欠失させる大規模な変異がみられる。^[21]これらの変異はすべて不活性化変異である。^{[2] [4] [5] [21]}

CYLD遺伝子のコード産物であるCYLDリジン63脱ユビキチン化酵素タンパク質（CYLDタンパク質）は、脱ユビキチン化酵素、すなわち特定のタンパク質からユビキチンを除去し、それによってこれらのタンパク質の活性を調節するプロテアーゼである。 CYLDタンパク質は、 NF-κB、Wnt、notch、TGF-β、^[2]およびJNK ^[9]細胞シグナル伝達経路の調節に関与するタンパク質からユビキチンを除去する。これらの経路は通常、毛髪形成、細胞増殖、細胞生存、炎症反応、および/または腫瘍発達を調節するように機能する。 CYLDタンパク質によるNF-κBシグナル伝達の調節の喪失は、CCS腫瘍の発生に重要な寄与因子である可能性がある。^{[2] [9]さまざまな刺激が細胞にタンパク質のユビキチン化を引き起こし、NF-κBを細胞の}細胞質内の不活性な場所から細胞の核へ移動させる。 NF-κBは転写因子であり、核内に存在すると様々な遺伝子の発現を刺激し、その結果アポトーシスやネクロトーシスによる細胞死が促進され^[22]、細胞の成長が抑制される。^[23] CYLDタンパク質はユビキチンを放出し、それによって細胞質NF-κBの核への移動を促進するタンパク質（IKBKGなど、NEMOタンパク質とも呼ばれる）を無効化する。CCS腫瘍細胞はNF-κBの移動に対するこの抑制を欠いており、そのため異常に長い生存期間、高い成長率、そしておそらく腫瘍形成に寄与する他の特徴を示すと提案されている。^{[2] [9]}

CCSの診断は、腫瘍の所見と顕微鏡的組織病理学、および腫瘍保有者のCCSの家族歴によって強く示唆されます。不活性化CYLD遺伝子変異を検出する遺伝子検査は、診断を確定するために重要です。^[2]悪性CCS腫瘍は、個人のCCSの個人歴と家族歴、転移の存在、および悪性および転移性腫瘍の顕微鏡的組織病理学に基づいて診断されます。転移性腫瘍は、診断を確定するためにCYLD変異について直接検査される場合があります。 ^{[10] [14]} CCSを散発性の円柱腫、棘細胞腺腫、毛包上皮腫、またはそれらの悪性症例と区別するために、1)組織学的に少なくとも1つの腫瘍が確認されている2つ以上の円柱腫、棘細胞腺腫、または毛包上皮腫、または2)遺伝学的または組織病理学的評価によって確認されたCCSの家族歴がある単一の（理想的には組織学的に確認された）円柱腫、棘細胞腺腫、または毛包上皮腫を有する個人。^{[2] CCSが疑われるが、血液白血球の遺伝子検査に基づいて正常な}CLYD遺伝子の存在が示された個人では、腫瘍組織の遺伝子検査によってCCSの診断を確定することができます。^{[2] [9]}これらの方法により、CCSは散発性円柱腫、毛包腺腫、毛包上皮腫、およびそれらの悪性腫瘍と区別されるだけでなく、バ​​ート・ホッグ・デュベ症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、カウデン症候群、マリー・ウンナ貧毛症、および多発性頭皮毛根鞘嚢胞など、CCSと混同される可能性のあるさまざまな皮膚腫瘍疾患とも区別されます。^[2]

CCS は遺伝性で生涯にわたる家族性疾患であり、現在のところ治癒不可能です。^[4] CCS 家族全員は CYLD 遺伝子の検査を受け、この遺伝子の不活性化変異を持つ人と持たない人を特定する必要があります。この遺伝子の検査は、疾患の証拠がほとんどない場合 (ミリアなど、プレゼンテーションのセクションを参照) に特に重要であり、モザイク、深部イントロン、またはコピー数多型変異を持つ人では、血液白血球サンプルではなく腫瘍サンプルを検査する必要がある場合があります (遺伝のセクションを参照)。家族性CYLD遺伝子の不活性化変異を持つことが判明したすべての個人は、遺伝カウンセリングを受ける必要があります。これには、個人、家族、世代間での CCS の重症度を予測する能力の限界に関する情報、家族計画、出生前検査、着床前遺伝子診断、および追跡評価の必要性が含まれる場合があります。 CCS患者は、通常の場合は毎年、腫瘍が急速に成長したり、多数の新しい皮膚腫瘍が形成されたりする場合は2～3か月ごとに、また腫瘍に悪性腫瘍の兆候（腫瘍の潰瘍化、非常に急速な成長、痛み、断続的な出血、色の変化、または下にある骨への固定、または肺転移を反映している可能性のある呼吸困難などの臓器機能障害が突然発症した場合など）が現れた場合は直ちに、全身皮膚検査および場合によっては他の臓器（唾液腺など）の検査を受ける必要があります。^[2]

良性のCCS腫瘍の治療は、容認できない症状（痛み、潰瘍、出血、外観の損傷、性機能障害、または外耳道などの通路の閉塞など）を引き起こす腫瘍の除去に向けられている。^{[2] [24]}これらの除去の方法には、外科的切除、掻爬による電気焼灼術、皮膚剥離、凍結療法、または二酸化炭素、アルゴン、またはEr:YAG レーザー手術などがある。^{[4] [14]}美容上または機能上の考慮により適応となる場合、これらの治療に続いて皮弁手術（すなわち、血液供給が損なわれていない正常組織をドナー部位から持ち上げて手術部位に移植する）などの形成外科手術および/または再建外科手術が行われる。 ^[14]これらの治療は、多数の腫瘍、再発性腫瘍、または新たに形成された腫瘍のある患者に繰り返し使用されることが多い。^[5]治療は広範囲にわたる場合もあり、例えばCCS患者の4人に1人は頭皮の完全な外科的切除が必要になります。^[25]

悪性であると判明しているか疑われ、アクセス可能な転移性腫瘍である原発性CCS腫瘍は現在、広範囲局所切除術で治療されており、その後に補助放射線療法が行われることが多い。広範囲局所切除術はすべての悪性細胞を除去するために使用され、補助放射線療法は手術後に残った悪性細胞を殺すために使用される。^{[7] [13] [14]}悪性CCS腫瘍が遠隔の皮膚以外の部位に転移することはまれである。組織病理学的に低悪性度と定義された腫瘍は、高悪性度の腫瘍よりも転移する頻度が低い。^[10]悪性CCS腫瘍の治療に関する過去の研究では、散発性および家族性の円柱癌、螺旋腺癌、毛芽細胞癌の腫瘍がしばしば含まれていたが、明確に区別されていなかったため、また悪性CCS腫瘍は極めてまれであるため、再発、転移、致死的となる悪性CCS腫瘍の割合に関する明確なデータはない。しかし、明らかにCCS悪性腫瘍はこれらの望ましくない結果を引き起こす可能性がある。^[7] CCS悪性腫瘍に対する最良の治療法は不明であり、さらなる研究が必要である。^[5]

治験研究では、CCS腫瘍に対するNF-κB経路を阻害する薬剤の治療効果が検証されている。これらの薬剤には、局所用（すなわち、腫瘍に直接塗布する）アスピリン^[6]やその他サリチル酸様薬剤^{[5]が含まれる。別の薬剤治験研究では、} Trk受容体の阻害剤である局所用ペグカントラチニブが同様に試験された。^{[5] [25]}これらの治療法のいずれも、時折見られる短期的な効果以外には、明らかな抗腫瘍作用がないことが証明された。^{[5] [6] [25]} CCS腫瘍を有する1人の患者は、スムースエンド受容体の阻害剤であり、それによってヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害するビスモデギブ^{[26]で治療され、2人目の患者は経口アスピリンと}アダリムマブ（腫瘍壊死因子アルファを中和するモノクローナル抗体）の併用で治療された。^[27]両患者とも皮膚腫瘍がゆっくりと進行し、適度な改善が見られましたが、アスピリンとアダリムマブを併用した治療を受けた患者では、多発性転移腫瘍に改善は見られませんでした。これらの薬剤や他の薬剤がCCS腫瘍の治療に有効かどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。^[2]

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