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-Tetrahydrobiopterin_structure.svg/500px-(6R)-Tetrahydrobiopterin_structure.svg.png) | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | クヴァン、ビオプテン |
| その他の名前 | サプロプテリン塩酸塩（JAN JP）、サプロプテリン二塩酸塩（USAN US） |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a608020 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 4時間（健康な成人） 6～7時間（PKU患者） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.164.121 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ９Ｈ１５Ｎ５Ｏ３ |
| モル質量 | 241.251 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
テトラヒドロビオプテリン（BH 4、THB ）は、サプロプテリン（INN）としても知られ、 [5] [6] 3つの芳香族アミノ酸水酸化酵素の補因子であり、 [7]アミノ酸フェニルアラニンの分解、神経伝達物質セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT）、メラトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、エピネフリン（アドレナリン）の生合成に使用され、一酸化窒素合成酵素による一酸化窒素（NO）の生成の補因子です。 [8] [9]化学的には、その構造は（ジヒドロプテリジン還元酵素）還元プテリジン誘導体（キノノイドジヒドロビオプテリン）の構造です。[10] [要出典]
医療用途
テトラヒドロビオプテリンは、サプロプテリン二塩酸塩（BH4*2HCL）の形で経口投与用の錠剤として入手可能である。 [11] [3] [4]米国では2007年12月に錠剤として、2013年12月に散剤として使用が承認された。 [14] [ 13]欧州連合では2008年12月、 [4]カナダでは2010年4月、[2]日本では2008年7月に使用が承認された。 [13]クヴァンおよびバイオプテンという ブランド名で販売されている。[4] [3] [13]クヴァンによる患者の治療にかかる典型的な費用は、年間10万米ドルである。 [15] BioMarinは少なくとも2024年までクヴァンの特許を保有しているが、Par Pharmaceuticalは2020年までにジェネリック版を製造する権利を有している。[16]
サプロプテリンは、GTPシクロヒドロラーゼI（GTPCH）欠損症、または6-ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素（PTPS）欠損症によって引き起こされるテトラヒドロビオプテリン欠損症に適応があります。 [17]また、BH4*2HCLは、食事療法と併せてフェニルケトン尿症（PKU）に使用するためにFDAに承認されています。 [18]しかし、PKU患者のほとんどにとって、BH4*2HCLによる効果はほとんどないか、まったくありません。[19]
副作用
最も一般的な副作用は、10％以上の人に見られ、頭痛、鼻水、鼻づまりなどです。下痢や嘔吐も比較的よく見られ、少なくとも1％の人に見られます。[20]
インタラクション
相互作用に関する研究は行われていない。テトラヒドロビオプテリンは、その作用機序から、メトトレキサートやトリメトプリムなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ニトログリセリン、モルシドミン、ミノキシジル、PDE5阻害剤などのNO増強薬と相互作用する可能性がある。テトラヒドロビオプテリンとレボドパの併用は興奮性の増加につながる可能性がある。[20]
機能
テトラヒドロビオプテリンはヒトの生化学において複数の役割を果たしている。主な役割は、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンなどのアミノ酸を主要なモノアミン神経伝達物質であるドーパミンとセロトニンの前駆体に変換することである。[21]これは補因子として働き、主にヒドロキシラーゼなどの酵素の触媒としての活性に必要となる。[7]
トリプトファン水酸化酵素の補因子
テトラヒドロビオプテリンは、L-トリプトファン(TRP)を5-ヒドロキシトリプトファン(5-HTP) に変換するトリプトファンヒドロキシラーゼ(TPH)の補因子です。
フェニルアラニン水酸化酵素の補因子
フェニルアラニン水酸化酵素(PAH) は、 L-フェニルアラニン(PHE) からL-チロシン(TYR) への変換を触媒します。そのため、テトラヒドロビオプテリンが不足すると、L-フェニルアラニンの毒性蓄積を引き起こし、フェニルケトン尿症に見られる重篤な神経学的問題として現れます。
チロシン水酸化酵素の補因子
チロシン水酸化酵素（TH）は、L-チロシンをドーパミンの前駆体であるL-ドーパ（DOPA）に変換する触媒作用をします。ドーパミンは重要な神経伝達物質であり、ノルエピネフリンとエピネフリンの前駆体です。したがって、BH4の欠乏は、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリンの全身的な欠乏につながる可能性があります。実際、GTPCH関連のBH4欠乏から生じる可能性のある主な症状の1つは、ドーパミン反応性ジストニアです。[22]現在、この症状は通常、脳内のドーパミンレベルを直接回復させるカルビドパ/レボドパで治療されます。
一酸化窒素合成酵素の補因子
一酸化窒素合成酵素（NOS）は、L-アルギニン（L-Arg）のグアニジノ窒素から一酸化窒素（NO）への変換を触媒する。一酸化窒素は血管拡張に関与しており、全身の血流を改善する。この酵素プロセスにおけるBH4の役割は非常に重要であるため、一部の研究では、BH4の欠乏、ひいては一酸化窒素の欠乏が、糖尿病などの循環器疾患の特徴である神経血管機能障害の主因であると指摘されている。[23]一酸化窒素合成酵素の補因子として、テトラヒドロビオプテリンの補給は、動物実験および臨床試験において内皮機能障害の治療に有益な結果を示しているが、BH4がBH2に酸化される傾向が依然として問題となっている。[24]
エーテル脂質酸化酵素の補因子
エーテル脂質酸化酵素（アルキルグリセロールモノオキシゲナーゼ、AGMO）は、1-アルキル-sn-グリセロールから1-ヒドロキシアルキル-sn-グリセロールへの変換を触媒します。
歴史
テトラヒドロビオプテリンは酵素補因子としての役割を果たすことが発見されました。テトラヒドロビオプテリンを使用する最初の酵素はフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（PAH）です。[25]
生合成とリサイクル
テトラヒドロビオプテリンは、グアノシン三リン酸（GTP）から、 GTPシクロヒドロラーゼI（GTPCH）、6-ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素（PTPS）、およびセピアプテリン還元酵素（SR）の3つの化学反応によって生合成されます。[26]
BH4は1電子反応または2電子反応で酸化され、それぞれBH4またはBH3ラジカルとBH2を生成します。研究によると、アスコルビン酸（アスコルビン酸塩またはビタミンCとも呼ばれます）はBH3ラジカルをBH4に還元し、[27] BH3ラジカルが他のフリーラジカル（具体的にはスーパーオキシドとペルオキシナイトライト）と反応するのを防ぎます。このリサイクルプロセスがないと、内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）酵素の解離と血管拡張薬である 一酸化窒素の生物学的利用能の低下が起こり、一種の内皮機能障害を引き起こします。[28]このプロセス中にアスコルビン酸はデヒドロアスコルビン酸に酸化されますが、アスコルビン酸に戻すこともできます。
葉酸とその代謝物はBH4とNOSのカップリングのリサイクルにおいて特に重要であると思われる。[29]
研究
PKU研究以外にも、テトラヒドロビオプテリンは、テトラヒドロビオプテリン欠乏症に起因する症状を解決するための他のアプローチを研究する臨床試験に参加しています。これらには、自閉症、うつ病、[30] ADHD、高血圧、内皮機能障害、慢性腎臓病が含まれます。[31] [32]実験的研究では、テトラヒドロビオプテリンが心血管疾患状態における一酸化窒素の産生不足を調節し、神経損傷による痛みなどの炎症や損傷への反応に寄与することが示唆されています。 2015年にバイオマリンが資金提供したPKU患者の研究では、テトラヒドロビオプテリンに反応した患者はADHD症状の軽減も示したことがわかりました。[33]
うつ
精神医学では、テトラヒドロビオプテリンがうつ病の病態生理に関与しているという仮説が立てられているが、これまでのところ証拠は確定していない。[34]
自閉症
1997年、テトラヒドロビオプテリン（BH4）の自閉症症状緩和に対する有効性に関する小規模なパイロット研究が発表され、この研究は「自閉症児のサブグループには有効かもしれない」と結論付け、二重盲検試験と、より長期間にわたる結果を測定する試験が必要であると結論付けた。[35] 2010年、フライらは、この薬は安全であると結論付けた論文を発表し、「いくつかの臨床試験では、BH4による治療が一部の人のASD症状を改善することを示唆している」とも指摘した。[36]
心血管疾患
一酸化窒素の生成は血圧と血流の調節に重要であり、心血管疾患において重要な役割を果たしているため、テトラヒドロビオプテリンは潜在的な治療ターゲットです。血管の内皮細胞層では、内皮型一酸化窒素合成酵素はテトラヒドロビオプテリンの利用可能性に依存しています。[37]生合成酵素 GTPCH のレベルを増強して内皮細胞内のテトラヒドロビオプテリンを増加させると、糖尿病、 [38]アテローム性動脈硬化症、低酸素性肺高血圧症などの病態の実験モデルにおいて内皮型一酸化窒素合成酵素の機能を維持できます。 [39]しかし、冠動脈疾患を患っている人に対する経口テトラヒドロビオプテリンによる治療は、テトラヒドロビオプテリンが不活性型のジヒドロビオプテリンに酸化されるため限界があり、血管機能に対する効果はほとんどありません。[40]
出生前低酸素症における神経保護
低酸素脳ではテトラヒドロビオプテリンの枯渇が起こり、毒素産生につながります。マウスを用いた前臨床研究では、経口テトラヒドロビオプテリン療法による治療が、発達中の脳に対する低酸素症の毒性効果を軽減し、特に低酸素動物の白質の発達を改善することが明らかになっています。[41]
プログラム細胞死
GTPCH（GCH1）とテトラヒドロビオプテリンは、細胞モデルにおいて毒性脂質過酸化物の形成を制限することで、フェロプトーシスによる細胞死を防ぐ二次的な役割を果たすことがわかった。[42]テトラヒドロビオプテリンは、酸化ストレスに抵抗する強力な拡散性抗酸化物質として作用し[43]、血管新生を促進することで癌細胞の生存を可能にする。 [44]
参考文献
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