テトラヒドロビオプテリン欠乏症

テトラヒドロビオプテリン欠乏症（THBD、BH4D）は、血中フェニルアラニン濃度を上昇させるまれな代謝性疾患です_。フェニルアラニンは通常、食事から摂取されるアミノ酸ですが、過剰に蓄積すると知的障害やその他の深刻な健康問題を引き起こす可能性があります。健康な人では、フェニルアラニン水酸化酵素によって別のアミノ酸であるチロシンに代謝（水酸化）されます。しかし、この酵素は補因子としてテトラヒドロビオプテリンを必要とするため、テトラヒドロビオプテリンが欠乏するとフェニルアラニンの代謝が遅くなります。

_{テトラヒドロビオプテリン（THB、 BH4} ）欠乏症を治療せずに放置すると、乳児期からフェニルアラニン濃度が高くなります。その結果生じる徴候や症状は、軽度から重度まで様々です。軽度の合併症としては、一時的な筋緊張低下などが挙げられます。重度の合併症には、知的障害、運動障害、嚥下困難、けいれん、行動障害、発達の進行性障害、体温調節障害などがあります。

1975年に初めて特徴づけられた。^{[ 1 ]}

この疾患は常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝します。つまり、各細胞にある特定の遺伝子の2つのコピーが変異することで発症します。多くの場合、常染色体劣性疾患を持つ人の両親は、変異した遺伝子のコピーを1つ保有していますが、疾患の兆候や症状は現れません。

テトラヒドロビオプテリン欠乏症は、ジヒドロビオプテリン還元酵素（DHPR）の欠乏によって引き起こされる可能性があり、この酵素の活性は、キノノイドジヒドロビオプテリンをテトラヒドロビオプテリン型に戻すために必要です。^{[ 1 ]}この欠乏症の人は、フェニルアラニン水酸化酵素（PAH）を十分な量産生する可能性がありますが、テトラヒドロビオプテリンはPAH活性の補因子であるため、ジヒドロビオプテリン還元酵素の欠乏により、産生されたPAHはフェニルアラニンを使用してチロシンを産生できなくなります。テトラヒドロビオプテリンは、チロシンからL-DOPAを、トリプトファンから5-ヒドロキシ-L-トリプトファンを産生する際の補因子であり、古典的なPKUのサプリメントに加えて、治療として補充する必要があります。

テトラヒドロビオプテリン欠乏症のその他の根本原因は次のとおりです。^{[ 2 ]}

• 6-ピルボイルテトラヒドロプテリンシンターゼ（PTPS）欠損症
• 常染色体劣性グアノシン三リン酸シクロヒドロラーゼI（GTPCH）欠損症
• 常染色体優性グアノシン三リン酸シクロヒドロラーゼI（GTPCH）欠損症
• プテリン-4α-カルビノールアミン脱水酵素欠損症

新生児の血漿中フェニルアラニン濃度の上昇をスクリーニング検査することで診断されます。血漿中のフェニルアラニンの正常値は1～2  mg/dlですが、PKUでは通常20～65 mg/dlの範囲になります 。PKUの確定診断のための主な検査は、バチルス・サブチリスを用いた生物学的アッセイであるガスリーテストです。

尿中のフェニルピルビン酸は、塩化第二鉄試験を用いて検出することもできる。

THB欠乏症の治療は、血中フェニルアラニン濃度を制御するためのTHB補給（ 1日あたり2～20mg/kg）または食事療法、およびDHPR欠乏症における神経伝達物質前駆体（L-DOPAおよび5-HTP）による補充療法と葉酸の補給から構成される。^{[ 3 ]}

テトラヒドロビオプテリンは、テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩（BH4*2HCL）の形で経口投与用の錠剤として入手可能です。 ^{[ 4 ]} BH4*2HCLは、Kuvanという商品名でFDAの承認を受けています。Kuvanで患者を治療する一般的な費用は、年間10万ドルです。^{[ 5 ]} BioMarinは少なくとも2024年までKuvanの特許を保有していますが、Par Pharmaceuticalは2020年までにジェネリック版を製造する権利を有しています。^{[ 6 ]} BH4*2HCLは、少なくともGTPCH欠損症またはPTPS欠損症によって引き起こされるテトラヒドロビオプテリン欠損症に適応があります。^{[ 2 ]}

この症状は非常にまれで、世界中で約600例が報告されています。^{[ 7 ]}世界のほとんどの地域では、フェニルアラニン値が高い乳児のうち、この疾患を患っているのはわずか1～2%です。台湾では、フェニルアラニン値が高い新生児の約30%がTHB欠乏症です。^{[ 8 ]}

潜在性欠乏症は、食生活が不良な人（葉酸やビタミンCの摂取量が少ない人を含む）や、BH4の合成とリサイクルに関与するMTHFR遺伝子の遺伝子変異を持つ人に見られることがある。

• フェニルケトン尿症（PKU）
• テトラヒドロビオプテリン（THB、_BH4）
• 軽度の非BH4欠乏性高フェニルアラニン血症- DNAJC12遺伝子の変異によって引き起こされる疾患。