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| エイリアス | BCAR1、CAS、CAS1、CASS1、CRKAS、P130Cas、Casファミリー足場タンパク質、Casファミリー足場タンパク質、BCAR1足場タンパク質、Casファミリーメンバー | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602941; MGI : 108091;ホモロジーン: 7674;ジーンカード：BCAR1; OMA :BCAR1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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乳がん抗エストロゲン抵抗性タンパク質1は、ヒトではBCAR1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
遺伝子
BCAR1 は、マイナス鎖の 16 番染色体の q 領域に位置し、7 つのエクソンで構成されています。2 番目のエクソン以降は同じ配列を共有しますが、開始部位が異なるという特徴を持つ 8 つの異なる遺伝子アイソフォームが特定されています。最も長いアイソフォームは BCAR1-iso1 (RefSeq NM_001170714.1) と呼ばれ、長さは 916 アミノ酸です。その他の短いアイソフォームは、別の最初のエクソンから始まります。
関数
BCAR1は、もともとv-Srcとv-Crkの主要基質として同定された、遍在的に発現するアダプター分子です。p130Cas/BCAR1はアダプタータンパク質のCasファミリーに属し、いくつかのシグナル伝達パートナーのドッキングタンパク質として機能します。[7]複数のシグナル伝達パートナーと結合する能力により、p130Cas/BCAR1は、細胞接着、移動、浸潤、アポトーシス、低酸素症、機械的力 につながるさまざまなシグナル伝達経路の調節に寄与します。p130Cas/BCAR1は細胞の形質転換と癌の進行に役割を果たしており、p130Cas/BCAR1発現の変化とその結果生じる選択的シグナル伝達の活性化は、さまざまな種類のヒト腫瘍の発生の決定要因です。[7]
p130Cas/BCAR1はアダプタータンパク質として複数のパートナーと相互作用し、リン酸化と脱リン酸化によって制御されるため、その発現とリン酸化は広範囲の機能的結果をもたらす可能性があります。p130Cas/BCAR1チロシンリン酸化の調節因子の中では、受容体チロシンキナーゼ（RTK）とインテグリンが重要な役割を果たしています。RTK依存性のp130Cas/BCAR1チロシンリン酸化とそれに続く特定の下流シグナル伝達分子との結合は、アクチン細胞骨格のリモデリング、細胞接着、増殖、移動、浸潤、生存などの細胞プロセスを調節します。[8] 細胞外マトリックス（ECM）への接着時のインテグリン媒介p130Cas/BCAR1リン酸化は、細胞がECM上で拡散および移動するために必要な下流シグナル伝達を誘導します。[9] RTKとインテグリン活性化はともにp130Cas/BCAR1チロシンリン酸化に影響を及ぼし[10]、細胞が成長因子とインテグリン活性化からのシグナルを利用して細胞応答を調整する効率的な手段となっている。さらに、p130Cas/BCAR1の基質ドメイン上のチロシンリン酸化は、細胞外マトリックスの剛性の変化に続く細胞の伸張によって誘導され、細胞環境における機械的力の変化に細胞が反応することを可能にする。[11]
Casファミリー
p130Cas/BCAR1は、タンパク質間相互作用のための複数の保存されたモチーフの存在と、広範なチロシンおよびセリンリン酸化を特徴とするアダプタータンパク質のCasファミリー（Crk関連基質）のメンバーです。Casファミリーは、他の3つのメンバーで構成されています：NEDD9（神経前駆細胞発現、発達的にダウンレギュレーション9、別名ヒトフィラメント形成エンハンサー1、HEF-1またはCas-L）、EFS（胎児性Fyn関連基質）、およびCASS4（Cas足場タンパク質ファミリーメンバー4）。[12]これらのCasタンパク質は高い構造相同性を持ち、Casファミリーメンバーがエフェクタータンパク質をリクルートできる複数のタンパク質相互作用ドメインとリン酸化モチーフの存在が特徴です。しかし、類似性が高いにもかかわらず、それらの一時的発現、組織分布、および機能的役割は異なり、重複していません。注目すべきことに、マウスにおけるp130Cas/BCAR1のノックアウトは胚致死的であり、他のファミリーメンバーが発達において重複する役割を示さないことを示唆している。[12] [13]
構造
p130Cas/BCAR1 は、いくつかの構造ドメインを特徴とする足場タンパク質です。アミノN 末端 Src 相同性 3 ドメイン(SH3) ドメインを持ち、その後にプロリンリッチドメイン (PRR) と基質ドメイン (SD) が続きます。基質ドメインは、Src ファミリーキナーゼ (SFK) の YxxP コンセンサスリン酸化モチーフの 15 回の繰り返しで構成されています。基質ドメインの後には、4 ヘリックス束を形成するセリンリッチドメインが続きます。これは、フォーカルアドヒージョンキナーゼ (FAK) やビンキュリンなどの他の接着関連タンパク質に見られるものと同様の、タンパク質相互作用モチーフとして機能します。残りのカルボキシ末端配列には、Src の SH2 ドメインと SH3 ドメインの両方に結合できる 2 部構成の Src 結合ドメイン (残基 681～713) が含まれます。[14] [15] p130Cas/BCAR1は、主に基質ドメイン内の15個のYxxPリピートで発生するチロシンリン酸化の広範な変化を受ける可能性があり、p130Cas/BCAR1の主要な翻訳後修飾を表しています。p130Cas/BCAR1チロシンリン酸化は、成長因子、インテグリン活性化、血管作動性ホルモン、Gタンパク質共役受容体のペプチドリガンドなど、さまざまな細胞外刺激によって引き起こされる可能性があります。これらの刺激は、p130Cas/BCAR1チロシンリン酸化と、細胞質から細胞膜への転座を引き起こします。[15]
臨床的意義
p130Cas/BCAR1 スキャフォールドタンパク質は、さまざまな種類のシグナルを伝達および統合し、接着、移動、浸潤、増殖、生存などの主要な細胞機能を制御する能力があるため、調節不全の p130Cas/BCAR1 発現と癌の間には強い相関関係があると推測されました。p130Cas/BCAR1 の調節不全の発現は、いくつかの癌の種類で確認されています。癌における p130Cas/BCAR1 発現レベルの変化は、遺伝子増幅、転写の上方制御、またはタンパク質安定性の変化によって生じる可能性があります。p130Cas/BCAR1 の過剰発現は、ヒトの乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、大腸癌、肝細胞癌、神経膠腫、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、および慢性骨髄性白血病で検出されています。[16]過剰リン酸化p130Cas/BCAR1の異常なレベルの存在は、細胞の増殖、移動、浸潤、生存、血管新生および薬剤耐性を強く促進する。[13]乳がんにおけるp130Cas/BCAR1発現レベルが高いことは、予後不良、転移および治療に対する耐性の発生確率の増加と相関することが実証されている。[17] [18] [19] [20] [21]逆に、卵巣がん、乳がんおよび前立腺がんにおけるp130Cas/BCAR1発現量を低下させることは、腫瘍の増殖およびがん細胞の進行を阻止するのに十分である。[7] [21] [22]
p130Cas/BCAR1は、一部のヒト癌の診断および予後マーカーとして使用できる可能性があります。腫瘍細胞中のp130Cas/BCAR1を低下させるだけで、腫瘍細胞の変形と進行を阻止できるため、p130Cas/BCAR1が治療標的となる可能性が考えられます。しかし、p130Cas/BCAR1は非触媒性であるため、特異的阻害剤の開発は困難です。[23]
注記
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さらに読む
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