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| 臨床データ | |
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| 発音 | / v ɛ ˈ n ɛ t ə k l æ k s / ve- NE -tə -klaks |
| 商号 | ベンクレクスタ、ベンクリクスト |
| その他の名前 | GDC-0199、ABT-199、RG-7601 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a616028 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | >99.9% [7] |
| 代謝 | 肝臓（CYP3A4、CYP3A5） |
| 消失半減期 | 約26時間 |
| 排泄 | 糞便（>99.9%; 20.8%はベネトクラクス未変化体） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.254.611 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 45 H 50 Cl N 7 O 7 S |
| モル質量 | 868.45 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ベネトクラックスは、ベンクレクスタおよびベンクリクストというブランド名で販売されており、慢性リンパ性白血病（CLL）、小リンパ球性リンパ腫（SLL）、または急性骨髄性白血病（AML）の成人の治療に使用される薬剤です。[7] [8]
最も一般的な副作用は、好中球（白血球の一種）の減少、下痢、吐き気、貧血（赤血球数の減少）、鼻と喉の感染症、疲労感です。[8]
ベネトクラックスはBcl-2と呼ばれるタンパク質に結合します。[8]このタンパク質はCLL癌細胞に大量に存在し、細胞が体内でより長く生存するのを助け、抗癌剤に対する耐性を高めます。[8]ベネトクラックスはBcl-2に結合してその作用を阻害することで癌細胞を死滅させ、それによって病気の進行を遅らせます。[8]
医療用途
慢性リンパ性白血病
米国では、ベネトクラックスは慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）の成人に適応があります。[7] [9]適応は変異の状態（例： 17p欠失、IGHV変異、12+ ）に依存しません。
EUでは、ベネトクラックス単剤療法は、B細胞受容体経路阻害剤が不適格または無効であった成人における17p欠失またはTP53変異を伴う慢性リンパ性白血病（CLL）の治療、および化学免疫療法とB細胞受容体経路阻害剤の両方が無効であった成人における17p欠失またはTP53変異を伴わないCLLの治療に適応されている。[8]
その他の種類の白血病
急性骨髄性白血病
ベネトクラックスは、急性骨髄性白血病（AML）の併用療法としても適応があります。 [7]この目的では、 75歳以上の新たに診断された成人、または集中化学療法を使用できないその他の健康上の問題を抱える患者に対して、アザシチジン、デシタビン、または低用量シタラビンと併用されます。[7]
レトロスペクティブ研究では、2016～2018年（ベネトクラックス承認前は36人）と2019～2021年（ベネトクラックス承認後は47人）の2つの期間を比較して、75歳以上のAML患者83人の特徴と転帰を調べました。2019～2021年には、2016～2018年よりも多くの75歳以上の患者が抗AML治療を受けており（それぞれ87.2%対55.6%）、2016～2018年と比較して2019～2021年にはさまざまな転帰が大幅に改善したことがわかりました。たとえば、完全寛解（それぞれ44.7%対19.4%）、30日死亡率（12.8%対38.9%）、1年全生存率（29.8%対11.1%）、1年無再発生存率（57.1% vs. 14.3%）、1年無イベント生存率（25.5% vs. 2.8%）であった。[10]
副作用
ベネトクラックスの一般的な副作用には、好中球減少症（白血球数の減少）、吐き気、貧血、下痢、上気道感染症、疲労、血小板減少症（血小板数の減少）などがあります。主な副作用には、腫瘍崩壊症候群と重度の好中球減少症があります。さらに、この薬は男性の不妊症を引き起こす可能性があります。[7]
薬理学
作用機序
ベネトクラックスはBH3模倣薬である。[11]ベネトクラックスは抗アポトーシスB細胞リンパ腫2 （Bcl-2）タンパク質を阻害し、CLL細胞のプログラム細胞死を引き起こす。一部のリンパ系悪性腫瘍におけるBcl-2の過剰発現は、化学療法に対する耐性の増加と関連している。[12]
薬物動態
経口投与後の最高血漿濃度は、投与後5～8時間で達成された。[7]低脂肪食条件下での1日1回400mg投与時の定常状態最高濃度は2.1±1.1μg/mLであった。ベネトクラックスは食事と一緒に投与することが推奨される。[7]
ベネトクラクスの見かけの分布容積は約256～321Lです。ヒト血漿タンパク質に強く結合します。1～30μM（0.87～26μg/mL）の濃度範囲では、血漿中の非結合分率は0.01未満でした。[7]
ベネトクラックスは、in vitro研究で証明されているように、CYP3A4 / 5によって代謝されます。 [7]この薬を使用する人は、グレープフルーツ製品にはCYP3A阻害剤が含まれているため、摂取しないでください。[7]さらに、ベネトクラックスを使用している間は、CYP3A阻害剤を含む他の薬（エリスロマイシン、シプロフロキサシン、ジルチアゼム、ドロネダロン、フルコナゾール、ベラパミル）の使用は推奨されません。[7]ベネトクラックスは糞便経路で体外に排泄されます。[7]
歴史
2015年、米国食品医薬品局（FDA）は、再発、不耐性、または以前の治療に対する難治性の慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）患者に対する画期的治療薬としてベネトクラックスの指定を与えました。[医学的引用が必要]
2016年4月、FDAは、17p 欠失（17番染色体短腕に位置する欠失）を有し、少なくとも1回の治療歴があるCLL患者に対するベネトクラックスの使用を承認した。[13] [14] [ 15] [16]全体的な奏効率に基づき、この適応症はFDAの迅速承認の下で承認された。[7]
ベネトクラックスの有効性は、17p欠失を有し、少なくとも1回の治療歴を持つCLL患者106人を対象とした単群臨床試験で検証された。[14]試験参加者は、20 mgから始めて5週間かけて400 mgまで増量し、ベネトクラックスを毎日経口摂取した。[14]結果によると、試験参加者の80%が癌の完全または部分的な寛解を経験した。[14]この試験は、米国、カナダ、フランス、ドイツ、ポーランド、英国、オーストラリアで実施された。[16]
ベネトクラックスの申請は、画期的治療薬指定および希少疾病用医薬品指定とともに優先審査および迅速承認を受けた。[14]
ベネトクラックスは2016年12月に欧州連合での使用が承認されました。[8]
2018年6月、FDAは、17p欠失の有無にかかわらず、少なくとも1回の治療歴を持つCLLまたは小リンパ球性リンパ腫（SLL）患者を対象に、ベネトクラックスを通常承認しました。[17]
この承認は、少なくとも1種類の治療を受けたCLL患者389名を対象に、ベネトクラックスとリツキシマブ（VEN+R）とベンダムスチンとリツキシマブ（B+R）を比較するランダム化（1：1）多施設共同非盲検試験であるMURANO（NCT02005471）に基づくものである。[17] VEN+R群の参加者は、5週間のベネトクラックスの増量スケジュールを完了し、その後、リツキシマブ開始日から24か月間、ベネトクラックス400 mgを1日1回投与された。[17]リツキシマブはベネトクラックスの増量後に開始され、6サイクル投与された（サイクル1の1日目に375 mg/m2を静脈内投与、サイクル2～6の1日目に500 mg/m2を静脈内投与、サイクル期間は28日）。[17]比較群はB+R（28日サイクルの1日目と2日目にベンダムスチン70mg/m2を投与し、上記の用量とスケジュールでリツキシマブを投与）を6サイクル受けた。[17]
ベネトクラックスとリツキシマブの併用療法の申請は、画期的治療薬指定とともに優先審査の対象となった。[17]
2018年11月、米国では、ベネトクラックスが、75歳以上の成人、または強力な導入化学療法が使用できない合併症を有する新たに診断された急性骨髄性白血病（AML）の治療薬として、アザシチジン、デシタビン、または低用量シタラビンとの併用で承認されました。[18]
迅速承認は、75歳以上または強力な導入化学療法が不可能な合併症を有する新規AML診断患者を対象とした2件の非盲検非ランダム化試験に基づいて行われた。[18]有効性は完全寛解（CR）率とCR期間に基づいて確立された。[18]
試験M14-358（NCT02203773）は、AMLと新たに診断された参加者を対象に、アザシチジン（n=67）またはデシタビン（n=13）とベネトクラックスを併用する非ランダム化オープンラベル臨床試験でした。[18]アザシチジンとの併用では、25人の参加者がCR（37%、95% CI: 26, 50）を達成し、寛解期間の中央値は5.5か月（範囲: 0.4～30か月）でした。[18]デシタビンとの併用では、7人の参加者がCR（54%、95% CI: 25, 81）を達成し、寛解期間の中央値は4.7か月（範囲: 1.0～18か月）でした。[18]寛解観察期間は、CR開始からデータカットオフ日またはCRからの再発までの時間です。[18] 標準的な導入化学療法が適応とならない未治療の急性骨髄性白血病を対象としたアザシチジンとベネトクラックスの第3相試験では、アザシチジンにベネトクラックスを追加することで、全生存期間の中央値（14.7か月対9.6か月）の改善と完全寛解率の改善が認められました。[19]
試験M14-387（NCT02287233）は、AMLと新たに診断された参加者（n=61）を対象とした、ベネトクラックスと低用量シタラビンの併用に関する非ランダム化オープンラベル試験であり、先行する血液疾患のために低メチル化剤を以前に投与された参加者も含まれていた。[18]低用量シタラビンとの併用により、13人の参加者がCR（21％、95％CI：12、34）を達成し、寛解期間の中央値は6か月（範囲：0.03～25か月）であった。[18]
2019年5月には迅速承認により適応が拡大され、前治療歴や遺伝子変異の有無にかかわらず、CLL/SLLの成人全員に適用されました。[9]
この承認は、併存疾患を有する未治療のCLL患者432名を対象に、ベネトクラックスとオビヌツズマブの併用（VEN+G）とオビヌツズマブとクロラムブシルの併用（GClb）を比較するランダム化（1：1）多施設共同非盲検積極的対照試験であるCLL14（NCT02242942）に基づいて行われた。[9]
主要な有効性アウトカムは、独立審査委員会によって評価された無増悪生存期間（PFS）でした。[9]この試験では、VEN+Gを受けた参加者はGClbを受けた参加者と比較してPFSが統計的に有意に改善したことが示されました（HR 0.33、95% CI: 0.22, 0.51、p<0.0001）。[9]中央値28か月の追跡期間後、どちらの群でもPFSの中央値には到達しませんでした。[9]全体的な奏効率は、VEN+G群で85%であったのに対し、GClb群では71%でした（p=0.0007）。[9]この試験では、骨髄および末梢血中の微小残存病変陰性率（白血球10 4個あたりCLL細胞1個未満）も統計的に有意に改善しました。 [9]この分析では、全生存率のデータは未成熟でした。[9]
FDAは、この申請にリアルタイム腫瘍学審査評価支援パイロットプログラムを使用し、優先審査、希少疾病用医薬品および画期的治療薬の指定を付与しました。[9]承認は、処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）の発効日より3.7か月早く付与されました。[9]
社会と文化
アッヴィ社はベンクレクスタを製造している。[14]この薬はアッヴィ社とロシュグループの一員であるジェネンテックUSA社の両方によって販売されている。[14]アッヴィ社とジェネンテック社は米国内でこの薬を販売しているが、米国外で販売する権利を持っているのはアッヴィ社のみである[20]
ロイターの2016年注目薬によると、ベネトクラックスの2020年の予想売上高は14億8000万ドルである。[21] : 3, 7–8 イブルチニブやイデラリシブなどの他の薬剤との競合や併用の可能性が予想されており、どちらも2014年にCLLの治療薬として承認されている。[21] : 7–8 [22]
ベネトクラックスはアッヴィ社によって特許取得されている。[23] [24] [25] [26]
研究
2016年現在、ベネトクラックスは非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫[アップデート]などの他の血液がんの治療にも試験されている。[21] ：7–8
2020年6月13日、欧州血液学会（EHA）年次総会で、アッヴィとロシュは、強化化学療法が受けられないAML患者に対してベネトクラックスとアザシチジンを併用したところ、アザシチジンとプラセボを併用した場合と比較して死亡リスクが34％減少したことを示す第III相試験の結果を発表しました。[27] [28] [29]若年AML患者を対象に、ベネトクラックスと強化化学療法の併用を評価した試験がいくつかあります。[30]
参考文献
- ^ 「妊娠中のベネトクラックス（ベンクレクスタ）の使用」。Drugs.com。2019年5月29日。 2020年4月25日閲覧。
- ^ 「AusPAR: Venetoclax」. Therapeutic Goods Administration (TGA) 2022年4月26日. 2022年4月27日閲覧。
- ^ 「処方薬：オーストラリアにおける新規化学物質の登録、2017年」。医薬品管理局（TGA）。2022年6月21日。 2023年4月9日閲覧。
- ^ 「処方薬および生物学的製剤：TGA年次概要2017」。医薬品・医療品管理局（TGA）。2022年6月21日。 2024年3月31日閲覧。
- ^ 「カナダ保健省の新薬認可：2016年のハイライト」カナダ保健省。2017年3月14日。 2024年4月7日閲覧。
- ^ 「Venclyxto 10 mg フィルムコーティング錠 - 製品特性概要 (SmPC)」(emc) 2020年4月21日。 2020年4月25日閲覧。
- ^ abcdefghijklmno 「Venclexta- venetoclaxキット Venclexta- venetoclaxタブレット、フィルムコーティング」。DailyMed 。 2019年11月12日。 2020年4月25日閲覧。
- ^ abcdefgh "ベンクリクスト EPAR".欧州医薬品庁(EMA)。 2016 年 12 月 21 日。2020 年4 月 25 日に取得。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
- ^ abcdefghijk 「FDAがCLLおよびSLLの治療薬としてベネトクラックスを承認」。米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）。2019年5月15日。 2020年4月25日閲覧。
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- ^ Moshe Y、Levi S、et al. (2023年8月). 「P560：実際の単一施設研究におけるベネトクラックスの承認以来、75歳以上のAML患者の全生存率および無再発生存率の改善」HemaSphere . 7(S3) (1): 89–98. doi :10.1097/01.HS9.0000969144.75498.e6. PMC 10428728 . PMID 27806433.
- ^ Roberts AW、Huang D (2017年1月)。「BH3模倣薬によるBCL2の標的化：慢性リンパ性白血病および関連B細胞悪性腫瘍におけるベネトクラックスの基礎科学と臨床応用」。臨床薬 理学および治療学。101 (1): 89–98。doi :10.1002 / cpt.553。PMC 5657403。PMID 27806433。
- ^ 「医薬品評価研究センター - 申請 208573Orig1s000 - 部門長概要レビュー」(PDF)。米国食品医薬品局(FDA) 。2016 年11 月 21 日閲覧。
- ^ 「Venclexta Tablets」。米国食品医薬品局（FDA）。2016年5月19日。 2020年4月25日閲覧。
- ^ abcdefg 「FDA、特定の染色体異常を持つ患者の慢性リンパ性白血病に対する新薬を承認」。米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）。2016年4月11日。 2020年4月25日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ 「ベネトクラックス（ベンクレクスタ）錠剤」。米国食品医薬品局（FDA）。2016年4月11日。 2020年4月25日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ ab 「薬物試験スナップショット：Venclexta」。米国食品医薬品局（FDA）。2016年4月11日。 2020年4月25日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ abcdef 「FDA、17p欠失の有無にかかわらず、1回の治療後のCLLまたはSLLにベネトクラックスを承認」。米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）。2018年6月8日。 2020年4月25日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ abcdefghi 「FDA、成人のAMLに対するベネトクラックスの併用療法を承認」。米国食品医薬品局（FDA） 2018年11月21日。 2020年4月25日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ DiNardo CD、Jonas BA、Pullarkat V、Thirman MJ、Garcia JS、Wei AH、et al. (2020年8月)。「未治療の急性骨髄性白血病に対するアザシチジンとベネトクラックス」。ニューイングランド医学ジャーナル。383 (7): 617–629。doi : 10.1056/ NEJMoa2012971。PMID 32786187。
- ^ 「AbbVie 社の新しい白血病治療薬 Venclexta の開発の内幕」BioPharma Dive 。2016 年11 月 16 日閲覧。
- ^ abc 「2016年注目の医薬品 - 市場洞察レポート」(PDF)。トムソン・ロイター。2016年2月。 2021年5月31日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2021年2月13日閲覧。
- ^ 「イブルチニブとイデラリシブはCLL治療で引き続き効果を発揮、一部の患者では最終的に化学療法に取って代わる可能性も」OncLive 。 2016年11月17日閲覧。
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