未分化多形肉腫

未分化多形肉腫
その他の名前	多形性筋線維肉腫、高悪性度筋線維芽細胞肉腫、高悪性度筋線維肉腫
未分化多形肉腫の顕微鏡写真（ H&E染色）
専門	腫瘍学
原因	未知
予後	警戒
頻度	レア

未分化多形肉腫（UPS）は、多形性筋線維肉腫^[1]、高悪性度筋線維芽細胞肉腫、高悪性度筋線維肉腫^[2]とも呼ばれ、世界保健機関（WHO）では、まれな低分化 腫瘍（すなわち、正体や起源細胞が不明瞭な細胞の異常増殖）と特徴付けられています。 ^[3] WHOは、これを分化不明の腫瘍のカテゴリーの未分化/未分類肉腫の1つに分類しました。 ^[4]肉腫は、骨、筋肉、脂肪、血管、リンパ管、腱、靭帯に典型的に発生する間葉系幹細胞由来の癌です。 ^[5] 70を超える肉腫のサブタイプが報告されています。^[6]これらの肉腫のUPSサブタイプは、分化が不十分な腫瘍細胞で構成されており、紡錘形細胞、組織球、および巨細胞として現れることがあります。^{[7] UPSは、徹底的な}組織学的、免疫組織化学的、および超微細構造的検査を行っても関与する細胞の種類を特定できない場合、正式なサブ分類が困難な診断であると考えられています。 ^[8]

UPSの診断には当初、悪性線維性組織球腫（MFH）が含まれていました。^{[1] MFHは現在、肉腫様}癌や黒色腫を含むさまざまな種類の肉腫のゴミ箱カテゴリーと見なされています。^{[9]研究は、MFH腫瘍が}組織球（血液単球の子孫である細胞）に由来するのではなく、 ^[9]間葉系細胞に由来することを強く示唆しています。^{[1] UPSはまた、}低悪性度筋線維芽細胞肉腫および中悪性度筋線維芽細胞肉腫のより攻撃的で転移性の高い形態と見なされてきました。^[1] WHOは、低悪性度筋線維芽細胞肉腫と中悪性度筋線維芽細胞肉腫を単一の疾患である低悪性度筋線維芽細胞肉腫に統合し、UPSとはまったく異なる中等度（まれに転移する）線維芽細胞および筋線維芽細胞腫瘍の一種として分類しています。^[10] UPSは発生率が低く、現在では他の肉腫の種類と考えられているものとグループ化されることが多いため、UPSの臨床的行動、適切な治療、予後に関する過去の知見は、さらなる研究によって修正される可能性があります。^[8]

UPS腫瘍の大部分は非常に悪性度が高く、外科的切除後に再発することが多く、転移することも多い。^{[11]治療には外科的切除、}放射線療法、化学療法を組み合わせて行う。^[6]最近では、UPS腫瘍は抗体療法で治療されている。抗体はUPSの場合、 T細胞（リンパ球の一種）の表面にある特定の抗原に結合し、それによってこれらのT細胞がUPS腫瘍細胞を攻撃する能力を促進する。^[12]

UPS は、50～70 歳の人に、深部に存在し、急速に拡大する無痛性の腫瘤としてよく見られます。これらの腫瘤が表在性の病変であることはまれで、小児に発生することはまれです。^[11] 266 人を対象とした後ろ向き研究では、UPS 腫瘍の最大径は 1～55 cm でした (平均 8.8 cm、最大径がそれぞれ 0～1 cm が 25%、5～9 cm が 38%、10 cm 以上が 38% でした)。^[13] UPS と診断された 205 人 (平均年齢 59 歳) を対象とした研究では、腫瘍は腕または脚 (症例の 47.3%)、腹部または骨盤 (26.8%)、胸部 (17.6%)、および頭または首 (8.3%) の領域に発生しました。^[8]稀ではあるが、これらの腫瘍は後腹膜腔、^[14]肝臓、^[15] 肺の胸膜、 ^[2]心臓、^{[16] [17 ]}小腸^[17]などの他の部位にも現れることがある。ある後ろ向き研究では、初回診断時に遠隔転移が検出された患者は266人中6.4%であった。^[13]全体として、UPS患者の最大40%に転移がみられるか、発生すると予測されている。^[18]これらの転移は肺（症例の40% ^[13]～ 55% ^[14] ）に発生すると報告されており、原発腫瘍付近のリンパ節、 ^[19]脳、^[20]膵臓[ ^{21]心臓[22]}などの他の部位にも発生することは少ない。

中国で実施された UPS 患者 183 人を対象とした調査研究によると、7 人 (3.83%) (年齢 51～73 歳、年齢中央値 62.8 歳) が腫瘍熱と呼ばれる腫瘍随伴症候群のサブタイプを示し、持続的な障害を伴う発熱に苦しんでいると報告されています。腫瘍は、大腿筋 (4 例)、上腕 (2 例)、または下腿 (1 例) に位置していました。UPS 腫瘍の分布が類似した 89 人 (年齢中央値 59.1 歳) と比較すると、腫瘍症候群の患者は腫瘍再発率が類似していました (各 2 グループで 57.14% 対 53.93%) が、転移率は低く (14.29% 対 44.94%)、3 年生存率は高かったです (85.71% 対 59.55%)。腫瘍を外科的に切除した後、すべての患者で発熱症状が消失しました。 UPSと腫瘍性発熱を呈する患者は、UPSを有しながらもそのような発熱を呈さない患者よりも予後が良好であると示唆されている。^[7]

UPS は除外診断(排除法によって到達した診断)である。これは、この疾患の腫瘍の組織病理学が非特異的であるためである。UPS 腫瘍細胞は、顕微鏡で検査すると未分化 (つまり、特定の細胞型に似ていない) かつ多形性 (つまり、サイズ、形状、および/または色が非常に多様) である。したがって、UPS の診断は、UPS 腫瘍細胞によって発現され、他の未分化および多形性腫瘍の細胞によって発現されない、またはその逆の特定のタンパク質セットを検出することに基づいて行われるのが一般的である(診断のセクションを参照)。^[11]

52人を対象とした研究では、UPS腫瘍細胞が表面膜上に PD-L1タンパク質（すなわちプログラム細胞死リガンド1タンパク質）を局所的に（症例の36.5%）または強く（症例の9.62%）発現していることがわかりました。これらの個人の48.1%は、IDO1タンパク質（すなわちインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼタンパク質）も発現している腫瘍細胞を持っていました。^[23] PD-L1を強く発現している腫瘍細胞は、CMTM6タンパク質（すなわちCKLF様MARVEL膜貫通ドメイン含有6タンパク質）も発現していました。^[24] PD‑L1の強い発現は疾患の結果に対する不良な予後因子であることが判明しましたが、IDO‑1の発現は良好な予後因子であることが判明しました。^[23] CMTM6タンパク質を強く発現している腫瘍細胞を持つ個人も予後が不良でした。CMTM6タンパク質の発現の増加は、いくつかの症例で、その遺伝子、すなわちCMTM6のコピー数を増加させる変異と関連していました。^[25]その後の研究では83人を対象に調査したところ、72.8%のUPS腫瘍細胞にPD-L1が発現しており、これらの症例の53%、35%、12%でそれぞれ弱い、中程度、強いPD-L1発現が認められた。^[8]また、UPS患者73人を対象とした研究では、AMPD2（AMPデアミナーゼ2タンパク質）に対する免疫反応性が、39例で全く示されず、23例で低く、10例で中程度、11例で強く示された。AMPD2タンパク質の免疫反応性の増加は、AMPD2遺伝子のコピー数増加と関連しており、AMPD2レベルが高い患者は予後が悪かった（AMPD2陽性症例とAMPD2陰性症例の5年生存率はそれぞれ約38%と59%であった）。^[26] UPSの一部または孤立した症例で見られるその他の異常には、1)細胞増殖と細胞死を制御する細胞内シグナル伝達経路であるHippoシグナル伝達経路の増幅^[27]、この増幅は、Hippoシグナル伝達経路における、 VGLL3遺伝子の産物であるvestigial-like family member 3タンパク質と、YAP1遺伝子の産物であるyes関連タンパク質1であるYAP1の2つのタンパク質の過剰発現と関連している、 2) notchシグナル伝達経路の異常な活性化（この活性化は、さまざまな種類の癌細胞の増殖と生存を促進することが示されている）^[28]、および3) DKK1 、すなわちDickkopf関連タンパク質1の過剰発現（さまざまな癌の腫瘍細胞で上昇している）^{[29]がある。}

UPS 腫瘍はまた、さらなる研究により UPS の発生および/または進行に寄与することが判明する可能性のある遺伝子および染色体異常を示す。UPS の診断に役立つことはまだ報告されていないが、これらの異常には以下のものがある。1 )腫瘍抑制タンパク質として機能する網膜芽細胞腫タンパク質をコードする (すなわち、その生成を担う) RB1遺伝子の欠失および/または不活性化。2 )腫瘍タンパク質 P53 (細胞増殖および細胞死を制御するタンパク質) をコードするTP53遺伝子の欠失および/または変異。3)さまざまな遺伝子の発現の制御に寄与する転写制御因子 ATRX タンパク質をコードするATRX遺伝子の変異。 ^{[30] [31] [32]} 4)リジン N-メチルトランスフェラーゼ 2C タンパク質をコードするKMT2C遺伝子の変異( KMT2C遺伝子はさまざまなタイプの癌で変異している^[33] )。5)インターロイキン-7受容体αタンパク質をコードするIL7R遺伝子の増幅（ IL7R遺伝子の変異は急性リンパ性白血病でよく見られる^[34]）^[31]および6) TRIOと他の遺伝子を融合した融合遺伝子（つまり、突然変異の結果として2つの以前は独立していた遺伝子から形成されたハイブリッド遺伝子）の発現は、他の肉腫サブタイプでよく見られる。^[30]

UPS の診断は、多形性で未分化な細胞からなる他の腫瘍タイプの特徴ではなく、UPS を示唆する特徴を持つ非特異的で未分化な腫瘍細胞を見つけることに依存します。特徴は主に、腫瘍細胞による特定のタンパク質の発現に関係しています。UPS 腫瘍細胞を識別するタンパク質は前のセクションに記載されています。UPS と混同されている腫瘍を識別するタンパク質には、次のものがあります: ^[11]

• 多形性平滑筋肉腫：デスミンおよびh-カルデスモン（すなわちカルデスモンの高分子形態。^[35]）タンパク質
• 多形性横紋筋肉腫：デスミンおよびミオジェニンタンパク質。
• 脱分化型脂肪肉腫：MDM2およびCDK4タンパク質。
• 低分化癌（グレード3または4の癌）：MUC1（EMAとも呼ばれる）、TP63（p63とも呼ばれ、p40抗体で検出される^[36]）、およびケラチンファミリータンパク質のさまざまなメンバー。
• メラノーマ：MLANA（T細胞によって認識されるメラノーマ抗原1タンパク質）、S100、およびPMEL （ HMB-45と呼ばれる抗体を使用して検出されるPMEL遺伝子の産物。^[37]）タンパク質

UPSと混同される可能性のある他の2つの腫瘍は、顕微鏡的組織病理学的特徴やその他の特徴によりUPSと区別できる。これらの腫瘍と特徴は以下の通りである。^[11]

• 多形性脂肪肉腫: 少なくとも一部の腫瘍細胞は、多形性脂肪芽細胞、つまりさまざまな形状の未熟な脂肪細胞の特徴を持っています。
• 悪性末梢神経鞘腫瘍：通常は幼児に発生し、既存の手術不能な叢状神経線維腫に発生することが多く、神経組織と関連していることも少なくありません。これらの腫瘍は、通常、渦巻き状、平行束状、またはロゼット状（開花植物の葉に似た円形配置）に配置された未分化の多形性細胞を示し、多くの場合、広範囲の壊死（死んだ細胞または死にかけの細胞）を含みます。

限局性（転移なし）UPS腫瘍に最もよく用いられる治療は、顕微鏡検査で腫瘍細胞を残さないことを目的とした完全な外科的切除である。高リスク疾患（例えば、大きな腫瘍、病理および/または局所浸潤性に基づいて非常に悪性度が高いと判断される腫瘍、手術不能な腫瘍、およびすべての腫瘍細胞を切除しなかった手術など）の症例では、再発性および転移性疾患を発症するリスクを減らすために、放射線療法または/および化学療法と外科的切除を組み合わせた補助療法が用いられる。[ 8 ^]これらの症例では、標準的な2剤併用化学療法（エピルビシン+イホスファミド）が用いられることがある。 ^[38]手術および/または放射線療法の代わりに、またはそれらと組み合わせて、UPSの重症例および/または転移症例は、エピルビシン + イホスファミド、ドキソルビシン単独またはイホスファミド、オララツマブ、トラベクテジン、ゲムシタビン、またはドセタキセルとの併用で治療されるのが一般的である。^[11]シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ダカルバジンまたはシスプラチンの併用、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダカルバジンの併用、高用量メトトレキサート、またはエトポシド、イホスファミド、シスプラチン。^[8]これらの治療レジメンは、局所再発率の低下、^[13]無病生存率（すなわち、治療後、病気が検出されない期間）の延長、^[38]全生存率（すなわち、治療後、あらゆる原因による死亡までの期間）の上昇が報告されている。^[11]しかし、他の研究では、外科的切除に放射線療法や化学療法を追加しても再発または全生存率は改善しないと報告されている。^[8]手術に放射線療法を追加すると、UPS腫瘍の局所制御は改善するが、無病生存率（すなわち、治療から病気の再発までの期間）は改善しない。^[6]補助化学療法および放射線療法は、局所再発なし生存率、転移なし生存期間、および全生存率に有意な影響を与えない。^[14] UPS腫瘍に対する最良の治療法を定義するには、さらなる研究が必要である。^[38]

局所性UPSの治癒目的で外科的切除または切除と補助療法による治療を受けた176人の患者を対象とした後ろ向き研究では、四肢（脚または腕）、頭部/頸部、胸部、腹部/骨盤の腫瘍を持つ患者の120か月時点での無病生存率は、それぞれ約70、60、50、0％でした。これらの部位の疾患の150か月時点での全生存率は、それぞれ約90、80、75、35％でした。手術のみ、または手術と補助療法を受けた患者の無病生存率は、それぞれ約50％と40％でした。^[8] UPSの266人の患者を対象とした後ろ向き分析では、手術のみ（症例の6％）、手術と放射線療法（症例の91％）、または手術と化学療法（症例の3％）で治療されました。治療後の局所再発および転移は症例の 15% と 38% で観察され、5 年および 10 年の全生存率はそれぞれ 60% と 48% でした。全生存期間の中央値は 10.1 年で、腫瘍の最大径が 10 cm 以上の患者は、腫瘍の最大径が 4 cm 以下の患者よりも転移を発症する率がほぼ 6 倍高くなりました。高齢患者、腫瘍が大きく、深部にあり、および/または脚に位置する患者、転移を呈する患者、および手術マージンが陽性および/または手術後に局所再発を起こした患者では、予後が不良でした。^[13]別の後ろ向き研究では、UPS 患者 203 人（うち 141 人が転移性疾患）が疾患の重症度に基づいて選択されたレジメンで治療されました。この研究では、全 5 年生存率は 4% でした。最も進行した疾患の患者では全生存期間の中央値は11ヶ月であった。^[39]

最近の研究では、UPSの治療に免疫系を標的としたペンブロリズマブが用いられている。^[12]ペンブロリズマブは、活性化T細胞の表面に発現するPD-1受容体に結合してその刺激を阻害する、人工的に製造されたIG4 治療用モノクローナル抗体である。この阻害により、正常組織細胞の表面にあるPD-L1およびPL-L2リガンドが活性化T細胞のPD-1受容体に結合するのを阻害し、それによってT細胞が正常細胞を殺す炎症反応を組織するのを阻害する。腫瘍細胞は、この炎症回避戦略を使用する可能性があり、PD-L1/PD-L2を発現して、それらに対するT細胞を介した免疫反応を阻害する可能性がある（免疫チェックポイントを参照）。^[40] UPS症例の約47% ^[23]～約73% ^[8]にPD-L1を発現する腫瘍細胞が含まれている。 UPS患者10名を対象とした後ろ向き調査では、1名が完全奏効、3名が部分奏効、6名がペンブロリズマブに反応しなかった。^[12]（ペンブロリズマブに反応した4名の患者を対象としたさらなる研究では、2名では腫瘍細胞がPD-L1を発現したが、他の2名では発現しなかったことが示された。^[41]）25名の患者（ペンブロリズマブで治療した患者21名、他の免疫療法剤で治療した患者4名）を対象とした後ろ向き調査では、7名が病状安定、7名が部分奏効、1名が完全奏効を達成した。^{[42] UPS患者16名を対象とした調査では、化学療法薬}シクロホスファミドと併用したペンブロリズマブ療法に反応して、5名が短期（1.2～1.4か月）の病状安定を達成した。^[43] UPSの治療における有用性を評価するためには、新たな治療戦略^[18]と、長期間にわたる放射線療法や化学療法の有無にかかわらず使用されるペムブロリズマブおよび同様の作用を持つ免疫療法薬の有効性に関するさらなる研究が必要であることは明らかである。^[44]