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| 間葉系幹細胞 | |
|---|---|
 | |
| 詳細 | |
| 識別子 | |
| ラテン | Cellula mesenchymatica praecursoria |
| メッシュ | D059630 |
| TH | H2.00.01.0.00008 |
| 微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集] | |
間葉系幹細胞（MSC ）は、間葉系間質細胞または薬用シグナル伝達細胞としても知られ、骨芽細胞（骨細胞）、軟骨細胞（軟骨細胞）、筋細胞（筋肉細胞）、脂肪細胞（骨髄脂肪組織を生成する脂肪細胞）など、さまざまな細胞型に分化できる多能性間質細胞です。[1] [2] [3] [4]
構造
意味
間葉系幹細胞（MSC）は、ケース・ウェスタン・リザーブ大学のアーノルド・カプラン氏によって1991年に初めて命名された用語で、[5]形態学的には、細長い細胞突起がいくつかある小さな細胞体が特徴です。間葉系幹細胞（MSC）と骨髄間質細胞という用語は長年同じ意味で使用されてきましたが、どちらの用語も十分に説明的ではありません。
- 間葉系は中胚葉から派生した胚性 結合組織であり、造血組織と結合組織に分化するが、MSCは造血細胞に分化しない。[6]
- 間質細胞は、組織の機能細胞が存在する支持構造を形成する結合組織細胞です。これはMSCの機能の1つを正確に説明していますが、この用語は比較的最近発見された組織の修復におけるMSCの役割を伝えることができません。[7]
- この用語には、胎盤[8]、臍帯血、脂肪組織、成人の筋肉、角膜実質[9]、または乳歯の歯髄[10]など、骨髄以外の組織に由来する多能性細胞が含まれます。これらの細胞には、臓器全体を再構成する能力はありません。
形態学
細胞体には、目立つ核小体を持つ大きな円形の核があり、その周囲を細かく分散したクロマチン粒子が取り囲んでいるため、核がはっきりと見える。細胞体の残りの部分には、少量のゴルジ体、粗面小胞体、ミトコンドリア、ポリリボソームが含まれる。細長い細胞は広く分散しており、隣接する細胞外マトリックスには少数の網状原線維が存在するが、他の種類のコラーゲン原線維は存在しない。[11] [12]間葉系幹細胞のこれらの特徴的な形態学的特徴は、生細胞イメージングを使用してラベルフリーで視覚化できる。
分類
国際細胞療法学会（ISCT）は、MSCを定義するための一連の基準を提案している。通常の培養条件下で可塑性接着特性を示し、線維芽細胞のような形態を有する細胞は、MSCとして分類することができる。実際、MSCと線維芽細胞は機能的に同一であると主張する人もいる。[13] Science誌に掲載された研究「成人間葉系幹細胞の多系統化の可能性」では、MSCが体外で骨形成、脂肪形成、軟骨形成の分化を起こす仕組みについて説明している。2023年11月現在、この論文は29,000回以上引用されている。培養されたMSCは、表面にCD73、CD90、CD105も発現しているが、 CD11b、CD14、CD19、CD34、CD45、CD79a、HLA-DR表面マーカーの発現は欠いている。[14]
体内の位置
MSC は人体全体に存在します。
骨髄
骨髄はMSCの元々の供給源であり[15] 、現在でも最も頻繁に利用されている供給源です。これらの骨髄幹細胞は血液細胞の形成に寄与しないため、造血幹細胞マーカーCD34を発現しません。これらは骨髄間質幹細胞と呼ばれることもあります。[16]
臍帯細胞
最も若く原始的なMSCは、臍帯組織、すなわちウォートンゼリーと臍帯血から得られる。しかし、MSCは、造血幹細胞の豊富な供給源である臍帯血と比較して、ウォートンゼリー中にはるかに高い濃度で存在する。臍帯は出産後に利用可能であり、通常は廃棄されるため、採取してもリスクはない。これらのMSCは、その原始的な特性と速い成長速度のため、臨床応用のためのMSCの有用な供給源となる可能性がある。[17]
脂肪組織
脂肪組織由来MSC（AdMSC）は、骨髄由来MSCよりも分離が容易で安全であるだけでなく、大量に得ることができる。[15] [18]
モル細胞
下顎第三大臼歯の発達中の歯芽はMSCの豊富な供給源です。多能性と言われていますが、多能性である可能性もあります。最終的にはエナメル質、象牙質、血管、歯髄、神経組織を形成します。これらの幹細胞は、in vitroで軟骨細胞、心筋細胞、メラノサイト、肝細胞様細胞に分化することができます。[10]
羊水
幹細胞は羊水中に存在し、羊水穿刺中に採取された細胞100個のうち1個は多能性間葉系幹細胞である。[19]
関数
分化能力
MSC は多能性を維持しながら自己複製する能力に優れています。最近の研究では、β-カテニンが EZH2 の調節を介して MSC の「幹性」を維持する中心的な分子であることが示唆されています。[20]多能性を確認するための標準的なテストは、細胞を骨芽細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、および筋細胞に分化させることです。
MSC はニューロンのような細胞に分化することも確認されているが[21]、MSC 由来のニューロンが機能するかどうかについては疑問が残る。[22]培養物がどの程度分化するかについては個体によって異なり、また分化がどのように誘導されるか (例えば化学的か機械的か) によっても異なる。[23]この違いが培養物中の「真の」前駆細胞の量の違いによるものか、個体の前駆細胞の分化能力のばらつきによるものかは明らかではない。細胞の増殖および分化能力は、ドナーの年齢や培養期間とともに低下することが知られている。[24]同様に、これが MSC 数の減少によるものか、既存の MSC の変化によるものかは不明である。[要出典]
免疫調節効果
MSCは自然免疫細胞と特異的免疫細胞に作用し、研究では腫瘍の増殖を抑制する能力があることが示されています。[25] MSCは、プロスタグランジンE2（PGE2）、[26] 一酸化窒素、[27] インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、インターロイキン6 （IL-6）、およびFasL、[28] PD-L1、PD-L2などの他の表面マーカーを含む多くの免疫調節分子を産生します。[29]
MSCは、自然免疫においてマクロファージ、好中球、NK細胞、マスト細胞、樹状細胞に作用する。MSCは損傷部位に移動することができ、そこで抗炎症作用を特徴とするM2表現型のPGE2マクロファージを介して分極する。[30]さらに、PGE2はマスト細胞の脱顆粒およびTNF-α産生を阻害する。[31] [32] NK細胞の増殖および細胞傷害活性は、PGE2およびIDOによって阻害される。MSCはまた、NK細胞受容体であるNKG2D、NKp44、およびNKp30の発現を減少させる。[33] MSCは、サイトカインIL-6およびIL-8の産生により、呼吸フレアおよび好中球のアポトーシスを阻害する。[34] MSCの樹状細胞表面マーカーの分化と発現はIL-6とPGE2によって阻害される。[35] MSCの免疫抑制効果もIL-10に依存するが、IL-10を単独で産生するのか、それとも他の細胞を刺激して産生させるだけなのかは定かではない。[36]
MSC は接着分子 VCAM-1 と ICAM-1 を発現し、T リンパ球がその表面に接着できるようにします。その後、MSC は半減期が短く、その効果は細胞のすぐ近くで発揮される分子によってそれらに作用することができます。[27]これらには、一酸化窒素、[37] PGE2、HGF、[38]受容体 PD-1 の活性化が含まれます。[39] MSC は、G0 細胞周期と G1 細胞周期の間で T 細胞の増殖を抑制し[40]、Th1 細胞の IFNγ の発現を低下させ、Th2 細胞の IL-4 の発現を増加させます。[41] MSC はまた、G0 細胞周期と G1 細胞周期の間で B リンパ球の増殖を阻害します。[39] [42]
抗菌性
MSCは、ヒトカテリシジンLL-37、[43]、β-ディフェンシン、[44]、リポカリン2 [45]、ヘプシジン[46]を含むいくつかの抗菌ペプチド（AMP）を産生します。これらのペプチドは、酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）とともに、MSCの広範囲の抗菌活性を担っています。[47]
臨床的意義
間葉系幹細胞は、傷害や感染に反応して活性化され、動員される可能性があります。2024年5月現在、ClinicalTrials.govで「間葉系幹細胞」または「間葉系間質細胞」を検索すると、920以上の病態についてMSC [48]を特集した1,760件以上の研究が返されます。
自己免疫疾患
間葉系幹細胞の疾患治療における有効性を調査する臨床研究は世界中で臨床開発中であり、特に自己免疫疾患、移植片対宿主病、クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症の治療に重点が置かれています。[49] [50]
その他の病気
静脈内移植を用いた初期の臨床的成功の多くは、移植片対宿主病や敗血症などの全身性疾患において得られた。血管内送達は「肺初回通過効果」に悩まされ、静脈内注入された細胞は肺に閉じ込められるため、修復が必要な部位に細胞を直接注入または配置することが好ましい治療法である可能性がある。 [51]
MSCの作用メカニズムに関するさらなる研究は、組織修復能力を高めるための道を開く可能性がある。[52] [53]
研究
現代の培養技術の大半は、未精製の骨髄細胞またはフィコール精製骨髄単核細胞を細胞培養プレートまたはフラスコに直接播種するコロニー形成単位線維芽細胞（CFU-F）アプローチを採用しています。間葉系幹細胞は、赤血球や造血前駆細胞とは異なり、24〜48時間以内に組織培養プラスチックに付着します。ただし、少なくとも1つの出版物では、直接播種技術では得られない非付着性MSCの集団が特定されています。[54]
他のフローサイトメトリーに基づく方法では、 STRO-1などの特定の表面マーカーで骨髄細胞を選別することができます。[55] STRO-1+細胞は一般的に均質性が高く、接着率と増殖率も高いですが、STRO-1+細胞とMSCの正確な違いは明らかではありません。[56]
MACSなどの技術を用いた免疫除去法もMSCのネガティブ選択に使用されている。[57]
MSC培養では、基礎培地にウシ胎児血清またはヒト血小板溶解物を補充することが一般的です。MSC培養に血小板溶解物を使用する前に、病原体の伝播を防ぐために病原体不活化プロセスを行うことが推奨されます。[58]
「ヒトES細胞由来間葉系幹細胞スフェロイドの移植がアカゲザルの自然発症性変形性関節症を改善する」という新しい研究[59]では、幹細胞の増殖を促進するために、低レベルレーザー照射を含むさまざまな化学物質や方法が使用されてきた[60] 。
歴史
科学者アーネスト・A・マカロックとジェームズ・E・ティルは1960年代に初めて骨髄細胞のクローン性を明らかにした。[61] [62] 1970年にアーノルド・カプランは中胚葉細胞が軟骨や筋原性（筋肉）組織や骨に分化する特定の条件を特定した。[63]
多能性骨髄細胞のクローン形成能を調べるための体外アッセイは、1970年代にフリーデンシュタインらによって報告された。[64] [65]このアッセイシステムでは、間質細胞はコロニー形成単位線維芽細胞（CFU-f）と呼ばれていた。
その後の実験により、骨髄細胞の可塑性と、環境要因によってその運命が決定される仕組みが明らかになった。アスコルビン酸、無機リン酸、デキサメタゾンなどの骨形成刺激物の存在下で骨髄間質細胞を培養すると、骨芽細胞への分化が促進される可能性がある。対照的に、形質転換成長因子ベータ（ TGF-b）を添加すると、軟骨形成マーカーが誘導される可能性がある。[要出典]
MSCの最初の臨床試験は、1995年にオシリス・セラピューティクス社によって完了し、治療の安全性をテストするために15人の患者グループに培養MSCが注入されました。[66] MSCの最初の規制承認は、2012年にカナダとニュージーランドで移植片対宿主病（GvHD）の治療薬として条件付きで承認され、その後、日本ではクローン病関連の瘻孔の治療薬として承認されました。[67]
それ以来、数多くの疾患を治療するために1,000件以上の臨床試験が実施されてきました。[68]
論争
「間葉系幹細胞」という用語と、MSC の頭文字の最も科学的に正しい意味は何かは、長年議論されてきました。ほとんどの間葉系細胞または「MSC」標本には、真の多能性幹細胞が少数しか含まれておらず、ほとんどの細胞は本質的に間質性です。カプランは、MSC を「医療用シグナル伝達細胞」としての役割を強調するために言い換えることを提案しました。[69]幹細胞分野では、細胞標本の不均一な性質のため、略語「MSC」は現在「間葉系間質性/幹細胞」を指すのが最も一般的です。
また、営利目的のクリニックが、臨床使用を裏付ける厳密なデータが欠如している未承認のMSCや間葉系幹細胞を患者に販売し、応用することに対する懸念も高まっています。[70] [71]
参照
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さらに読む
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外部リンク
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- 「間葉系幹細胞研究」ジョンズ・ホプキンス大学。2017年10月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年6月26日閲覧。