毒性力学

毒物力学は、薬理学では薬力学と呼ばれ、毒物と生物学的標的との動的な相互作用およびその生物学的効果について説明します。^[1]生物学的標的は作用部位とも呼ばれ、結合タンパク質、イオンチャネル、DNA、またはその他のさまざまな受容体です。毒物が生物体内に入ると、これらの受容体と相互作用し、構造的または機能的な変化を引き起こします。毒物の化学的特性によって決定される毒物の作用機序により、どの受容体が標的とされるか、および細胞レベルと生物レベルでの全体的な毒性効果が決まります。

毒物は、定量的構造活性相関(QSAR)によって化学的特性に基づいてグループ化されており、これらの特性に基づいて毒性作用を予測することができます。 内分泌かく乱化学物質(EDC) や発がん物質は、QSAR として機能する毒物のクラスの例です。EDC は、通常、天然ステロイド ホルモンによって引き起こされる転写活性化を模倣または阻害します。これらの種類の化学物質は、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、および甲状腺ホルモン受容体に作用します。このメカニズムには、ジクロロジフェニルトリクロロエタン(DDE) やポリ塩化ビフェニル(PCB) などの毒物が含まれます。別のクラスの化学物質である発がん物質は、がんを引き起こす物質であり、遺伝毒性または非遺伝毒性の発がん物質として分類できます。これらのカテゴリには、多環芳香族炭化水素(PAH) や四塩化炭素(CCl ₄ ) などの毒物が含まれます。

毒物力学のプロセスは、毒物動態-毒物力学 (TKTD) モデルを実装することで、環境リスク評価への応用に役立ちます。TKTD モデルには、時間によって変化する暴露、持ち越し毒性、生物の回復時間、混合物の影響、未試験の化学物質や種への外挿などの現象が含まれます。これらのタイプのモデルには利点があるため、従来のモデリング手法よりもリスク評価に適している可能性があります。

毒物動態学は、毒物の摂取、生体内変化、分布、排泄による時間の経過に伴う毒物濃度の変化を説明するものですが、毒物力学は、毒物と生物学的標的との相互作用、および最終的に毒性効果につながる可能性のある細胞の機能的または構造的変化を扱います。毒物の化学反応性と近接性に応じて、毒物は生物学的標的と相互作用することができます。毒物と生物学的標的との相互作用は、高親和性結合部位が相互作用の選択性を高める場合など、より特異的である可能性もあります。このため、毒性は主に特定の組織または器官で発現する場合があります。標的は、多くの場合、細胞表面または細胞質と核の受容体です。毒物は、不必要な反応を誘発するか、自然な反応を阻害して損傷を引き起こす可能性があります。生物学的標的が重要で、損傷が十分に深刻な場合、不可逆的な損傷がまず分子レベルで発生し、それが組織のより高次のレベルでの影響につながります。^[1]

EDCは一般的に、天然ステロイドホルモンによって引き起こされる転写活性化を模倣するか阻害する毒性物質であると考えられています。^[2]これらの化学物質には、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体に作用するものが含まれます。^[2]

内分泌かく乱化学物質は、ホルモンの合成、貯蔵・放出、輸送・除去、受容体の認識・結合、受容体後活性化など、さまざまな方法で内分泌系に干渉する可能性があります。 ^[3]

野生生物では、EDCへの曝露により、生殖能力の変化、子孫の生存率の低下、ホルモン分泌または活動の障害、生殖器官の構造の変化が生じる可能性があります。^[4]子孫の生殖器官の構造は、母親が曝露した場合に特に影響を受ける可能性があります。 [5]雌の場合、これには乳腺、卵管、子宮、子宮頸部、膣が含まれます。雄の場合、これには前立腺、精嚢、精巣上体炎、精巣が含まれます。 [ 5 ]魚類のEDCへ^{の曝露は、甲状腺機能異常、生殖能力の低下、孵化率の低下、雌魚の脱雌性化と雄性化、}免疫機能の変化とも関連しています。^[5]

内分泌かく乱は、テオ・コルボーン著『Our Stolen Future 』によって、生体異物の作用機序として認識されるようになりました。 ^[2]内分泌かく乱化学物質は、体組織に蓄積し、環境中に非常に残留することが知られています。^{[6]多くの毒物は、}殺虫剤、フタル酸エステル、植物エストロゲン、一部の工業製品/商業製品、医薬品など、EDCとして知られています。^[3]これらの化学物質は、いくつかの異なるメカニズムを介して内分泌かく乱を引き起こすことが知られています。甲状腺ホルモン受容体に関連するメカニズムは十分に理解されていませんが、アンドロゲン受容体の阻害とエストロゲン受容体の活性化を含む、さらに確立された2つのメカニズムがあります。

特定の毒物は、アンドロゲン受容体と相互作用することで内分泌かく乱物質として作用します。DDE はこのメカニズムを介して作用する化学物質の一例です。DDE は DDTの代謝物であり、環境中に広く存在しています。^[1]西洋世界では DDT の生産は禁止されていますが、この化学物質は非常に残留性が高く、代謝物である DDE とともに今でも環境中に広く存在しています。^{[1] DDE は}抗アンドロゲン物質であり、特定のアンドロゲン調節遺伝子の発現を変化させ、アンドロゲン受容体 (AR) を介したメカニズムです。^[1] DDE は親油性化合物で、細胞内に拡散して AR に結合します。^[1]結合により受容体は不活性化され、DNA 上のアンドロゲン応答要素に結合できなくなります。^[1]これによりアンドロゲン応答遺伝子の転写が阻害され^[1]、曝露した野生生物に深刻な影響を及ぼす可能性があります。 1980年、フロリダ州アポプカ湖で流出事故が発生し、農薬ジコフォールとDDT、およびその代謝物が流出しました。^[4]この湖に生息する新生児および幼体のワニは広範囲に研究され、血漿ホルモン濃度の変化、卵子の生存率の低下、幼体の死亡率の上昇、精巣と卵巣の形態異常が観察されました。^[4]

毒物は、エストロゲン受容体と相互作用して内分泌かく乱を引き起こすこともあります。このメカニズムは、PCBで十分に研究されています。これらの化学物質は、絶縁特性があるため、変圧器やその他の電気機器の冷却剤や潤滑剤として使用されてきました。^[7] PCBは完全に人為的な物質であり、暴露に関連する健康への悪影響のため、米国ではもはや生産されていませんが、非常に残留性があり、依然として環境中に広く存在しています。^[7] PCBは、（抑制するのではなく）増強反応を引き起こす外因性エストロゲンであり、エストロゲン受容体によって媒介されます。 ^[1]これらは、エストロゲンの効果を模倣するため、しばしばエストロゲン模倣物と呼ばれます。PCBは、堆積物に蓄積し、生物に蓄積することがよくあります。 ^[1]これらの化学物質は核内に拡散し、エストロゲン受容体に結合します。^[1]エストロゲン受容体は、熱ショックタンパク質59、70、90などのタンパク質との相互作用を通じて不活性構造に保たれます。 ^[8]毒物結合が起こると、エストロゲン受容体が活性化され、DNA内のエストロゲン応答要素を探し出すホモ二量体複合体を形成します。 ^[8]これらの要素への複合体の結合は、クロマチンの再配置と遺伝子の転写を引き起こし、特定のタンパク質の生成をもたらします。^[8]このとき、PCBはエストロゲン応答を誘発し、生物内のさまざまな機能に影響を及ぼす可能性があります。^[1]これらの影響はさまざまな水生種で観察されています。海洋哺乳類のPCBレベルは、生体内蓄積の結果として非常に高いことがよくあります。^{[9]研究では、PCBが}ゼニガタアザラシ（Phoca vitulina）の生殖障害の原因であることが実証されています。 ^[9]同様の影響は、ハイイロアザラシ（Halichoerus grypus）、ワモンアザラシ（Pusa hispida）、カリフォルニアアシカ（Zalophys californianus）でも確認されています。^[9]ハイイロアザラシとワモンアザラシでは、子宮閉塞と狭窄が見られ、不妊症につながっています。^[9] PCBなどの外因性エストロゲンにさらされると、オスの魚もビテロゲニンを生成することが確認されています。^[8]ビテロジェニンは​​、メスの魚が通常生成する卵タンパク質ですが、オスには非常に低い濃度を除いて存在しません。^[8]これは、 EDCのバイオマーカーとしてよく使用されます。 ^[8]

発がん物質は、がんを引き起こす物質と定義されています。発がん物質の毒性は、発がん性毒物の種類によって作用機序が異なるため、複雑になることがあります。発がん物質は複雑な性質を持っているため、遺伝毒性発がん物質と非遺伝毒性発がん物質に分類されます。

発がん物質の影響はほとんどの場合、人間の曝露に関連していますが、発がん性毒物の影響を受ける種は哺乳類だけではありません。^[10] 多くの研究で、魚類でもがんが発生する可能性があることが示されています。^[10] 肝臓、消化管、膵臓などの上皮組織に発生する腫瘍は、さまざまな環境毒物に関連しています。^[10]発がん物質は魚類の肝臓を優先的に標的とし、肝細胞および胆管の病変を引き起こします。^[10]

遺伝毒性発がん物質は、DNAや遺伝物質と直接相互作用するか、反応性代謝物を介して間接的に相互作用します。^[11] PAHなどの毒性物質は、水生生物に対して遺伝毒性発がん物質となる可能性があります。^{[10] [12]} PAHは、石炭、木材、石油製品の不完全燃焼により環境中に広く拡散しています。^{[12] PAHは脊椎動物の組織に蓄積しませんが、多くの研究で、}ベンゾ(a)ピレン、ベンズ(a)アントラセン、ベンゾフルオランテンなどの特定のPAH化合物は生物学的に利用可能であり、野生の魚類の個体群における癌などの肝疾患の原因であることが確認されています。 ^[12]遺伝毒性発がん物質の作用機序の1つに、 DNA付加物の形成が含まれます。PAH化合物が生物体内に入ると、代謝され、生体内変換に利用できるようになります。

生体内変換プロセスにより PAH 化合物が活性化され、非常に反応性の高い中間体であるジオールエポキシドに変換される可能性があります^{[引用が必要]}。これらのジオールエポキシドはDNA塩基対と共有結合し、ほとんどの場合グアニンおよびアデニンと結合してDNA 構造内に安定した付加物を形成します [ 引用が必要 ]。^{ジオールエポキシドと} DNA 塩基対の結合により、ポリメラーゼの複製活動が阻害されます。この阻害により、修復活動が減少し、最終的に DNA 損傷が増加することになります^{[引用が必要]}

これらのプロセスにより、PAH化合物は発がんの開始と初期促進段階で役割を果たすと考えられています。PAHに曝露した魚はさまざまな肝臓病変を発症し、その一部は肝臓がんの特徴を示しています。^[12]

非遺伝毒性、またはエピジェネティック発がん物質は、直接発がん性ではないため、遺伝毒性発がん物質とは異なり、やや曖昧です。非遺伝毒性発がん物質は、遺伝子に直接損傷を与えない二次的なメカニズムによって作用します。このタイプの発がんは、DNAの配列を変更しません。代わりに、さまざまな細胞プロセスによって特定の遺伝子の発現または抑制を変更します。^[11]これらの毒性物質はDNAに直接作用しないため、メカニズムの経路についてはほとんどわかっていません。^{[10]非遺伝毒性発がん物質による遺伝子発現の修正は、}酸化ストレス、ペルオキシソームの増殖、アポトーシスの抑制、細胞間コミュニケーションの変化、および代謝酵素の調節によって発生する可能性があると提案されています。 ^[11]

四塩化炭素 は、水生脊椎動物に対するおそらく非遺伝毒性の発がん性物質の一例です。歴史的に、四塩化炭素は医薬品製造、石油精製、および工業用溶剤として使用されてきました。^[13]工業用途の広範な使用と環境への放出により、四塩化炭素は飲料水中に存在することが発見され、そのため水生生物に対する懸念となっています。^{[14]四塩化炭素は}肝毒性が高いため、肝臓がんとの関連が考えられます。実験的ながん研究では、四塩化炭素がニジマスに良性および悪性の肝臓腫瘍を引き起こす可能性があることが示されています。^{[13] [14]}四塩化炭素は、酸化ストレスを誘発するフリーラジカルを形成することで、非遺伝毒性の発がん性物質として作用します。 ^{[12]四塩化炭素が生物体内に入ると、} CYP2E1酵素によってトリクロロメチルラジカルとトリクロロメチルペルオキシラジカルに代謝されると提唱されています。^{[12] [15]}より反応性の高いラジカルであるトリクロロメチルペルオキシは、細胞膜内の多価不飽和脂肪酸を攻撃して脂肪酸フリーラジカルを形成し、脂質過酸化を開始します。 [15] 細胞膜への攻撃は細胞膜の^透過性を高め、酵素の漏出を引き起こし、細胞カルシウム恒常性を破壊します。^[15]このカルシウム恒常性の喪失は、カルシウム依存性分解酵素と細胞毒性を活性化し、肝臓障害を引き起こします。^[15]この時期に肝臓で起こる再生および増殖の変化は、遺伝子損傷の頻度を増加させ、癌の増加につながる可能性があります。^[15]

毒性力学は、毒性物質を環境に放出した場合の潜在的な影響を判断するために、環境リスク評価において毒性動態と組み合わせて使用​​できます。これを組み込む最も広く使用されている方法は、TKTD モデルです。

毒物動態学と毒物力学の両方が記述され、これらの定義を使用してモデルが形成され、曝露に応じて内部濃度 (TK) と損傷 (TD) がシミュレートされます。TK と TD はモデル内で分離されており、TK を決定する毒物の特性と TD を決定する毒物の特性を識別できます。このタイプのモデルを使用するには、まず TK プロセスのパラメータ値を取得する必要があります。次に、TD パラメータを推定する必要があります。これらの両方のステップでは、パラメータ化のための毒性情報の大規模なデータベースが必要です。TKTD モデルのすべてのパラメータ値を確立し、基本的な科学的予防策を講じた後、モデルを使用して毒性効果を予測し、生物の回復時間を計算したり、モデルから未テストの毒物や種の毒性を推定したりできます。^{[16] [17]}

リスク評価が直面している現在の課題は、TKTDモデリングで対処できると主張されてきました。^[16] TKTDモデルは、いくつかの要因に応じて導き出されました。1つは、毒性とリスク評価において時間が要因として考慮されていないことです。Critical Body Residue (CBR)モデルやCritical Target Occupation (CTO)モデルなど、最も初期に開発されたTKTDモデルのいくつかは、時間を要因として考慮しましたが、可逆的に作用する毒物や不可逆的に作用する毒物など、非常に特殊な状況向けであるという批判がありました。CTOモデルとCBRモデルをさらに外挿したものが、亜致死エンドポイントをモデル化できるDEBtoxと、個体耐性ではなく確率的死亡を考慮に入れたCTOのハザードバージョンです。^{[18] TKTDモデル開発へのもう一つの重要なステップは、損傷の}状態変数 を組み込んだことです。ダメージを毒物力学状態変数として使用することで、即時回復（CBRモデル）または不可逆的な相互作用（CTOモデル）の仮定なしに、ターゲットと可逆的に作用する毒物に対する中間回復率のモデル化を実現できます。ダメージを組み込んだTKTDモデルには、ダメージ評価モデル（DAM）と閾値ダメージモデル（TDM）があります。^{[16] [18]一見単純な}エンドポイントのように見えるものに対しても、さまざまなTKTDアプローチが存在します。それぞれの仮定と仮説のレビューは、一般統一生存閾値モデル（GUTS）の作成で以前に公開されました。^[18]

上で述べたように、TKTDモデルは従来のリスク評価モデルに比べていくつかの利点がある。TKTDモデルを使用する主な利点は以下の通りである。^[16]

• 時間によって変化する、または繰り返しの曝露の結果は、TKTD モデルによって説明およびシミュレートできます。
• 持ち越し毒性と遅延効果は、持ち越し毒性がTK、TD、またはその両方によるものであるかどうかにかかわらず、シミュレートすることができます。^[19]このように、TKTDモデルは、パルス状または変動する曝露によるリスクを定量化することができます。
• 生物の回復時間は TK と TD の時間経過に依存するため、TKTD モデルは生物の回復時間の計算に適しています。
• TKTDモデルは、環境ストレスと化学ストレスの両方を含む混合物の影響を予測する可能性があり、また、未検査の毒物や未検査の種に対するメカニズムに基づく外挿としても使用できます。^[20]
• TKTD モデルを個人ベースモデル(IBM)とリンクすると、時間的側面と生態学的側面をシミュレートすることで、毒物のリスク評価が改善される可能性があります。

TKTDモデルは、化学物質の濃度と時間的側面を組み込んでいるという利点があるため、従来の用量反応モデルよりも強力である可能性があります。 ^[16] 毒性力学モデリング（TKTDモデルなど）は、毒性研究に有用なツールであることが示されており、これらの結果をリスク評価に使用する機会が増えており、動物実験にあまり依存しない、より科学に基づいたリスク評価が可能になっています。^{[21]全体として、これらのタイプのモデルは、毒物の毒性と生物の}感受性 に関する知識を形式化し、新しい仮説を作成し、毒性の時間的側面をシミュレートできるため、リスク評価に有用なツールになります。^{[16] [18]}

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