システム生物学

システム生物学は、複雑な生物システムの計算的および数学的分析とモデリングです。生物学に基づく学際的な研究分野であり、生物学的システム内の複雑な相互作用に焦点を当て、生物学的研究に全体論的アプローチ（従来の還元主義ではなく全体論的アプローチ）を採用しています。^[1]

特に2000年以降、この概念は生物学のさまざまな場面で広く使われるようになりました。ヒトゲノム計画は生物学における応用システム思考の一例であり、遺伝学の生物学分野における問題に取り組む新しい協力的な方法を生み出しました。^[2]システム生物学の目的の1つは、システム生物学の技術を使ってのみ理論的記述が可能なシステムとして機能する細胞、組織、生物の創発的特性をモデル化し発見することです。^{[1] [3]これらには通常}、代謝ネットワークや細胞シグナル伝達ネットワークが関係します。^{[1] [4]}

システム生物学はさまざまな側面から考察することができます。

研究分野としては、特に、生物システムの構成要素間の相互作用と、これらの相互作用がどのようにしてそのシステムの機能と動作を引き起こすかを研究する（例えば、代謝経路における酵素と代謝物、または心臓の鼓動）。^{[5] [6] [7]}

パラダイムとしてのシステム生物学は、科学的方法と一致しているものの、いわゆる還元主義パラダイム（生物学的組織）とは対照的に定義されることが多い。この 2 つのパラダイムの違いは、次の引用文で言及されている。「還元主義的アプローチは、ほとんどの構成要素と多くの相互作用をうまく特定したが、残念ながら、システム特性がどのように出現するかを理解するための説得力のある概念や方法を提供していない。生物学的ネットワークにおける原因と結果の多元性は、定量的尺度を通じて複数の構成要素を同時に観察し、数学モデルと厳密なデータ統合を行うことでより適切に対処できる。」（Sauerら）^[8]「システム生物学は、分解するのではなくまとめること、還元ではなく統合に関するものである。統合について、還元主義プログラムと同じくらい厳密でありながら異なる考え方を開発する必要がある。…それは、言葉の完全な意味で、哲学を変えることを意味する。」（Denis Noble）^[7]

研究を行うために使用される一連の操作プロトコルとして、理論、生物学的システムについての特定の検証可能な仮説を提案するための分析または計算モデリング、実験的検証、そして新たに得られた細胞または細胞プロセスの定量的記述を使用して計算モデルまたは理論を改良することで構成されるサイクル。 ^[9]目的はシステム内の相互作用のモデル化であるため、システム生物学に最も適した実験技術は、システム全体を対象とし、可能な限り完全性を目指すものである。したがって、モデルの構築と検証のための定量的データを収集するために、トランスクリプトミクス、メタボロミクス、プロテオミクス、およびハイスループット技術が使用される。^[10]

分子生物学への動的システム理論の応用として、研究対象システムのダイナミクスに焦点を当てることが、システム生物学とバイオインフォマティクスの主な概念的な違いである。^[11]

多様な実験ソースから得られた生物システムにおける相互作用に関する複雑なデータを、学際的なツールと人材を活用して統合するという戦略によって定義される社会科学的現象として。^[12]

細胞機能のシステム的視点という概念は、少なくとも 1930 年代からよく理解されていましたが、^[13]技術的な制限により、システム全体の測定は困難でした。1990 年代のマイクロアレイ技術の出現により、システム レベルで細胞を研究するためのまったく新しい道が開かれました。2000 年には、シアトルにシステム生物学研究所が設立されました。これは、大学の学術的な環境に魅力を感じていないと思われていた「計算」タイプの人々を引き付けるための試みでした。研究所には、この分野が実際に何であるかを明確に定義していませんでした。大まかに言えば、さまざまな分野の人々を結集し、コンピューターを使用して生物学を新しい方法で総合的に研究することです。^[14]ハーバード大学医学部のシステム生物学科は2003年に発足した。^[15] 2006年には、この「非常に流行している」新しい概念がもたらした話題性により、すべての主要大学がシステム生物学科を必要とするようになり、コンピュータプログラミングと生物学の能力を少しでも持つ卒業生に仕事の選択肢が生まれるだろうと予測された。 ^[14] 2006年、国立科学財団は細胞全体の数学モデルを構築するという課題を提示した。 ^{[要出典] 2012年、スタンフォード大学のコバート研究所が}マイコプラズマ・ジェニタリウムの最初の細胞モデルを完成させた。この細胞モデルは、遺伝子変異に対するマイコプラズマ・ジェニタリウム細胞の生存率を予測することができる。 ^[16]

システム生物学が独自の学問分野として確立した先駆者は、システム理論家ミハイロ・メサロヴィッチが1966年にオハイオ州クリーブランドのケース工科大学で開催した国際シンポジウム「システム理論と生物学」だったと考えられる。メサロヴィッチは、将来的には「システム生物学」というものが存在するだろうと予言した。^{[17] [18]}生物学は単なる部品の集まりではなくシステムとして分析されるべきだという見解に焦点を当てた他の先駆者としては、ヘンリック・カクサーとジム・バーンズが開発した代謝制御分析^[19]（後に全面的に改訂）^[20]、ラインハルト・ハインリッヒとトム・ラポポート^[21]、マイケル・サヴァジョーが開発した生化学システム理論[22]などがある。^{[23] [ 24]}

1960年代のロバート・ローゼンによると、ホリスティック生物学は20世紀初頭までに時代遅れとなり、分子化学が支配するより経験的な科学が普及した。 ^[18] 40年後の2006年にクリングは、 20世紀を通じて分子生物学が成功したことでホリスティックな計算手法が抑制されたと書いている。^[14] 2011年までに国立衛生研究所は米国の10以上のシステム生物学センターを支援するために助成金を支給したが、^[25] 2012年までにハンターはシステム生物学がその潜在能力を完全に発揮するにはまだ道のりが長いと書いている。それでも、支持者たちはそれが将来もっと役に立つかもしれないと期待していた。^[26]

システム生物学の発展における重要なマイルストーンは、国際プロジェクトPhysiomeとなった。^[要出典]

システム生物学は学際的なツールを用いて大規模なデータセットを利用するものと解釈されており、その典型的な応用はメタボロミクスであり、これは生物、細胞、または組織レベルのシステム内のすべての代謝産物、代謝物の完全なセットである。^[28]

コンピュータ データベースになり得る項目には、以下のものが含まれます。表現型が生物の生涯にわたって変化する際の生物的変異である表現型学、生物のデオキシリボ核酸(DNA) 配列、生物内細胞特異的変異 (テロメア長変異など)を含む。エピゲノミクス/エピジェネティクス、ゲノム配列に経験的にコード化されていない生物および対応する細胞特異的トランスクリプトーム調節因子 ( DNA メチル化、ヒストンのアセチル化および脱アセチル化など)、トランスクリプトーム学、 DNA マイクロアレイまたは遺伝子発現の連続分析による生物、組織、または全細胞の遺伝子発現測定。インターフェロミクス、生物、組織、または細胞レベルの転写補正因子（RNA干渉）、プロテオミクス、2次元ゲル電気泳動、質量分析、または多次元タンパク質同定技術（質量分析と組み合わせた高度なHPLCシステム）によるタンパク質およびペプチドの生物、組織、または細胞レベルの測定。サブ分野には、リン酸化プロテオミクス、グリコプロテオミクス、および化学的に修飾されたタンパク質を検出する他の方法、グリコミクス、生物、組織、または細胞レベルの炭水化物の測定、 リピドミクス、生物、組織、または細胞レベルの脂質の測定が含まれます。^[要出典]

細胞内の分子間相互作用も研究されており、これはインタラクトミクスと呼ばれています。^[29]この研究分野の1つにタンパク質間相互作用がありますが、インタラクトミクスには他の分子の相互作用も含まれます。^[要出典] 神経電気力学では、コンピューターまたは脳の計算機能が動的システムとしてその（生体）物理学的メカニズムとともに研究されます。^[30]そしてフラクソミクスでは、生物システム（細胞、組織、または生物）における代謝反応の速度を測定します。^[28]

システム生物学の問題に取り組むには、主に 2 つのアプローチがあります。トップダウン アプローチとボトムアップ アプローチです。トップダウン アプローチは、システムの可能な限り多くの部分を考慮し、主に実験結果に依存します。RNA -Seq技術は、実験的なトップダウン アプローチの例です。逆に、ボトムアップ アプローチは、実験データも取り入れながら詳細なモデルを作成するために使用されます。ボトムアップ アプローチの例としては、単純な遺伝子ネットワークを記述するために回路モデルを使用することが挙げられます。^[31]

mRNA、タンパク質、翻訳後修飾の動的変化を捉えるために利用されるさまざまな技術。メカノバイオロジー、あらゆるスケールでの力と物理的特性、それらの他の調節機構との相互作用。^[32] バイオセミオティクス、生物または他の生物システムの記号関係のシステムの分析。フィジオミクス、生物学におけるフィジオームの体系的な研究。

がんシステム生物学は、研究対象（がんの腫瘍形成と治療）によって区別できるシステム生物学アプローチの一例です。特定のデータ（患者サンプル、患者の腫瘍サンプルにおけるがんゲノムの特徴付けに特に注意を払ったハイスループットデータ）とツール（不死化がん細胞株、腫瘍形成のマウスモデル、異種移植モデル、ハイスループットシーケンシング法、siRNAベースの遺伝子ノックダウンハイスループットスクリーニング、体細胞変異とゲノム不安定性の結果の計算モデル化）を扱います。^{[33]がんシステム生物学の長期目標は、がんをより適切に診断し、分類し、提案された治療の結果をより適切に予測する能力であり、これはより遠い将来における}個別化がん医療と仮想がん患者の基礎となります。がんの計算システム生物学では、さまざまな腫瘍の現実的なマルチスケールのin silicoモデルを作成するために多大な努力が払われてきました。 ^[34]

システム生物学のアプローチには、多くの場合、基本的な構成要素の定量的特性から動的システムを再構築するなどのメカニズムモデルの開発が含まれます。 ^{[35] [36] [37] [38]}たとえば、細胞ネットワークは、化学反応速度論^[39]と制御理論に由来する手法を使用して数学的にモデル化できます。細胞ネットワークには多数のパラメータ、変数、制約があるため、数値的および計算的手法がよく使用されます（例：フラックスバランス分析）。^{[37] [39]}

コンピュータサイエンス、情報科学、統計学の他の側面もシステム生物学で使用されています。これらには、生物学的プロセスをモデル化するためのプロセス計算の使用（注目すべきアプローチには、確率的π計算、BioAmbients、Beta Binders、BioPEPA、ブレーン計算など）や制約ベースモデリングなどの新しい形式の計算モデル、情報抽出とテキストマイニングの技術を使用した文献からの情報の統合、[ ^40]データとモデルを共有するためのオンラインデータベースとリポジトリの開発、ソフトウェア、Webサイト、データベース、または商用スーツの疎結合によるデータベース統合とソフトウェアの相互運用性へのアプローチ、高次元ゲノムデータセットを分析するためのネットワークベースのアプローチが含まれます。たとえば、加重相関ネットワーク分析は、クラスター（モジュールと呼ばれる）の識別、クラスター間の関係のモデル化、クラスター（モジュール）メンバーシップのファジー測定の計算、モジュール内ハブの識別、および他のデータセットにおけるクラスターの保存の研究によく使用されます。オミクスデータ分析のためのパスウェイベースの方法、例えば、遺伝子、タンパク質、代謝物メンバーの異なる活性を持つパスウェイを識別してスコアリングするアプローチ。^[41]ゲノムデータセットの分析の多くは相関関係の特定も含みます。さらに、情報の多くは異なる分野から来ているため、生物学的モデルを表現するための構文的および意味的に健全な方法の開発が必要です。^[42]

研究者は、生物学的経路を選択し、タンパク質、遺伝子、および/または代謝経路のすべてを図式化することから始めます。すべての相互作用を決定した後、質量作用速度論または酵素速度法則を使用して、システム内の反応速度を記述します。質量保存を使用して、生物学的システムの微分方程式を構築できます。微分方程式で使用するパラメータ値を決定するために、実験またはパラメータフィッティングを行うことができます。^[44]これらのパラメータ値は、モデルを完全に記述するために必要なさまざまな運動定数になります。このモデルは、生物学的システム内の種の行動を決定し、システムの特定の活動に新しい洞察をもたらします。システムのすべての反応速度を収集できない場合があります。未知の反応速度は、可能なパラメータ値を提供する既知のパラメータとターゲット動作のモデルをシミュレートすることによって決定されます。^{[45] [43]}

制約ベースの再構築と分析（COBRA）法は、ゲノムスケールモデルを使用して代謝表現型をシミュレートおよび予測するためにシステム生物学者の間で人気が高まっています。その方法の1つはフラックスバランス分析（FBA）アプローチであり、これにより生化学ネットワークを研究し、関心のある目的関数を最適化することで（たとえば、成長を予測するためにバイオマス生産を最大化するなど）、特定の代謝ネットワークを通る代謝物の流れを分析できます。^[46]

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