ネットワーク医療

ネットワーク医学は、ネットワーク科学を病気の特定、予防、治療に応用するものです。この分野では、ネットワークトポロジーとネットワークダイナミクスを使用して病気を特定し、医薬品を開発することに焦点を当てています。タンパク質間相互作用や代謝経路などの生物学的ネットワークは、ネットワーク医学で利用されています。病気と生物学的要因の関係をマッピングする疾患ネットワークも、この分野で重要な役割を果たしています。疫学もネットワーク科学を使用して広範に研究されており、ソーシャルネットワークと交通ネットワークは、集団間での病気の蔓延をモデル化するために使用されます。ネットワーク医学は、システム生物学の医学に重点を置いた分野です。

「ネットワーク医療」という用語は、2007年にニューイングランド医学ジャーナルに掲載された論文「ネットワーク医療 - 肥満から「病気」へ」で、アルバート・ラースロー・バラバシによって導入されました。バラバシは、社会システムや技術システムと同様に、生物システムには複雑な関係でつながっているが、単純な原理で構成されている多くのコンポーネントが含まれていると述べています。ネットワーク理論のツールと原理に頼って、^{[1]組織化の原理は、システムを}複雑なネットワークとして表すことによって分析できます。複雑なネットワークは、特定の生物学的または分子的関係によってリンクされたノードのコレクションです。医療に関連するネットワークの場合、ノードは生物学的要因（生体分子、病気、表現型など）を表し、リンク（エッジ）はそれらの関係（物理的相互作用、共有代謝経路、共有遺伝子、共有形質など）を表します。^[2]

バラバシは、ヒトの病気を理解するには、代謝ネットワーク、疾患ネットワーク、ソーシャルネットワークという3つの主要なネットワークに焦点を当てる必要があると示唆した。ネットワーク医療は、遺伝子調節、代謝反応、タンパク質間相互作用の複雑さを理解し、これらを複雑なネットワークとして表現することで、病気の原因とメカニズムを解明できるという考えに基づいている。たとえば、OMIMデータベースを使用して、疾患と関連遺伝子の関係を表す二部グラフを推測することが可能だ。^[3]ヒト疾患ネットワーク（HDN）と呼ばれる疾患の投影は、共通の遺伝子を共有する場合、互いに接続された疾患のネットワークである。HDNを使用すると、疾患間の遺伝的関係を通じて疾患を分類および分析できる。ネットワーク医療は、ビッグバイオメディカルデータを分析する上で貴重なツールであることが証明されている。^[4]

ヒト細胞内の分子間相互作用の全体セットは、インタラクトームとしても知られ、病気の特定と予防に使用することができます。^{[5]これらのネットワークは、技術的には}スケールフリー、非同類的、スモールワールドネットワークに分類され、高い媒介中心性を持っています。^[6]

タンパク質間相互作用は、タンパク質をノード、タンパク質同士の相互作用をリンクとして使用してマッピングされています。 ^{[7]これらのマップは、} BioGRIDやHuman Protein Reference Databaseなどのデータベースを利用しています。代謝ネットワークは、代謝経路における生化学反応を包含し、同じ経路にある2つの代謝物を接続します。 ^{[8]研究者は、} KEGGなどのデータベースを使用してこれらのネットワークをマッピングしています。その他のネットワークには、細胞シグナル伝達ネットワーク、遺伝子制御ネットワーク、RNAネットワークなどがあります。

インタラクトームネットワークを使用すると、疾患の発見や分類が可能になるほか、疾患の関連性やネットワーク内での役割に関する知識を通じて治療法を開発することもできる。疾患は主要な表現型（病態表現型）ではなく、疾患モジュールによって分類できるという観察結果がある。疾患モジュールとは、インタラクトーム内の近傍またはコンポーネントのグループであり、これが破壊されると特定の病態表現型が生じる。^{[5]疾患モジュールは、まだ発見されていない疾患遺伝子を予測するなど、さまざまな方法で使用できる。そのため、ネットワーク医療では、}クラスタリングアルゴリズムを使用して特定の病態表現型の疾患モジュールを特定しようとしている。

ヒト疾患ネットワークは、疾患がノード、疾患間の相関の強さがリンクとなっているネットワークで、疾患ノードは疾患同士の相関の強さを表しています。この相関は通常、2 つの疾患が共有する関連細胞成分に基づいて定量化されます。最初に発表されたヒト疾患ネットワーク (HDN) では遺伝子に注目し、疾患関連遺伝子の多くは非必須遺伝子であることがわかりました。これらの遺伝子はネットワークを完全に破壊せず、世代を超えて受け継がれる遺伝子だからです。^[3]代謝性疾患ネットワーク (MDN) では、2 つの疾患が共通の代謝物または代謝経路によってつながっており、広く研究されており、代謝障害の場合に特に重要です。^[9]

疾患の3つの表現は次の通りである: ^[6]

• 共有遺伝子形式論では、遺伝子が 2 つの異なる疾患表現型にリンクされている場合、2 つの疾患は共通の遺伝的起源 (遺伝性疾患) を持つ可能性が高いとされています。
• 共有代謝経路形式論では、代謝経路が 2 つの異なる疾患に関連している場合、その 2 つの疾患はおそらく共通の代謝起源 (代謝障害) を持つと述べられています。
• 疾患合併症の形式論では、表現型疾患ネットワーク（PDN）を使用します。表現型間の観察された合併症が事前に定義された閾値を超える場合、2つの疾患はリンクされます。 ^[10]これは、疾患の作用機序を調べるのではなく、疾患の進行と、関連性の高い疾患が死亡率の上昇とどのように相関しているかを捉えます。

一部の疾患ネットワークは、疾患をヒト細胞外の関連因子と結び付けている。共通の疾患にリンクされた環境因子と遺伝的病因因子のネットワークは「エティオーム」と呼ばれ、これらのネットワークにおける環境因子のクラスタリングを評価し、インタラクトームにおける環境の役割を理解するためにも使用できる。^[11] 2014年6月に発表されたヒト症状疾患ネットワーク（HSDN）は、疾患の症状と疾患関連細胞成分が強く相関しており、同じカテゴリの疾患は症状に関して高度に接続されたコミュニティを形成する傾向があることを示した。^[12]

ネットワーク薬理学は、システム薬理学に基づいて発展中の分野であり、薬物がインタラクトームと疾患の両方に及ぼす影響に注目しています。^[13]生化学反応ネットワークのトポロジーは、薬物の用量反応曲線の形状^[14]と薬物間相互作用の種類^[15]を決定するため、効率的で安全な治療戦略の設計に役立ちます。さらに、薬物標的ネットワーク (DTN) は、承認済み薬物および実験的薬物の作用機序を理解する上で重要な役割を果たすことができます。^[16]医薬品のネットワーク理論の見方は、インタラクトーム、特に薬物標的が占める領域における薬物の影響に基づいています。1つの標的を狙った1つの有効医薬品成分(API) では、疾患モジュール全体に影響を及ぼさない可能性があるため、この分野では複雑な疾患に対する併用療法(ポリファーマコロジー) が提案されています。^{[13]疾患モジュールの概念は}、創薬、薬物設計、および疾患検出のためのバイオマーカーの開発に役立てることができます。^[2]ネットワーク薬理学を使用して薬物を特定する方法はさまざまですが、その簡単な例として「連想による責任追及」法があります。これは、2 つの疾患が同じ薬物で治療される場合、一方の疾患を治療する薬物がもう一方の疾患も治療できるというものです。^{[17]この分野では、}薬物の再利用、薬物間相互作用、薬物の副作用も研究されてきました。^{[18] [2]}ネットワーク薬理学の次のイテレーションでは、タンパク質間相互作用モジュールから派生したシグナル伝達モジュールの機能不全として定義された、まったく異なる疾患定義が使用されました。後者とインタラクトームには多くの概念上の欠陥がありました。たとえば、各タンパク質はインタラクトームに 1 回しか現れませんが、実際には 1 つのタンパク質が異なるコンテキストや異なる細胞の場所で発生する可能性があります。このようなシグナル伝達モジュールは、治療上、複数の部位をターゲットにするのが最適であり、これが現在、ネットワーク薬理学の新しい臨床応用の定義となっています。現在よりも高い精度を達成するには、患者は記述的表現型のみに基づいて選択するのではなく、モジュールの調節不全を検出する診断に基づいて選択する必要があります。さらに、このようなメカニズムに基づくネットワーク薬理学には、1 つのモジュール内で使用される各薬剤の相乗効果が高いという利点があり、各薬剤の投与量を減らすことができるため、これらの薬剤がモジュール外の他のタンパク質に作用する可能性が減り、望ましくない副作用の可能性も減ります。 ^[19]

ネットワーク疫学は、既存の疫病モデルにネットワーク科学を適用することで構築されてきました。多くの交通ネットワークやソーシャルネットワークが病気の蔓延に役割を果たしているためです。 ^[20]ソーシャルネットワークは、集団における肥満の蔓延における社会的つながりの役割を評価するために使用されてきました。 ^[21]拡散や接触追跡などの疫病モデルと概念は、ネットワーク分析で使用できるように適応されています。^[22]これらのモデルは、標的を絞った予防接種などの戦略を実施するために公衆衛生政策で使用でき、 ^{[23]最近では、}西アフリカでのエボラウイルスの流行の国や大陸を越えた拡散をモデル化するために使用されています。 ^{[24] [25]}

最近、一部の研究者は薬物使用をネットワークの形で表現する傾向があります。これらのネットワークのノードは薬物を表し、エッジはこれらの薬物間の何らかの関係を表します。Cavallo et al. (2013) ^[26]は、どの薬物クラスが最も併用処方されているかを示すために、併用処方ネットワークのトポロジを説明しました。Bazzoni et al. (2015) ^{[27] は}、併用処方薬の DPN は密で、高度にクラスター化され、モジュール化され、アソート的であると結論付けました。Askar et al. (2021) ^{[28] は、}重篤な薬物間相互作用 (DDI) のネットワークを作成し、それが多くのクラスターで構成されていることを示しました。

^臓器[29]や他の生物学的システムの発達は、臨床的（例えば、放射線学的、機能的）特性をノードとして表し、これらの特性間の関係をそのようなノード間のリンクとして表すネットワーク構造としてモデル化することができます。 ^[30]したがって、ネットワークを使用して臓器系が動的に相互作用する方法をモデル化することが可能です。

ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のチャニングネットワーク医学部門は、ネットワーク科学とシステム生物学を用いて複雑な疾患の研究、再分類、治療法の開発を行うために2012年に設立されました。^{[31]現在、}ハーバード大学医学部（HMS）の教員80名以上が参加しており、次の3つの分野に重点を置いています。

• 慢性疾患疫学では、看護師健康研究などの大規模で長期にわたる疫学研究でゲノミクスとメタボロミクスを使用します。
• システム遺伝学およびゲノミクスは、小規模な集団研究において、複雑な呼吸器疾患、特にCOPDと喘息に焦点を当てています。
• システム病理学では、制御理論、動的システム、組み合わせ最適化などの学際的なアプローチを使用して、複雑な疾患を理解し、バイオマーカーの設計を導きます。^[32]

マサチューセッツ工科大学では、「ネットワーク医学：システム生物学とシグナル伝達ネットワークを用いた新しい癌治療法の開発」という学部課程を提供している。^[33]また、ハーバード・カタリスト（ハーバード臨床・トランスレーショナル・サイエンス・センター）では、博士号を持つ臨床および科学の専門家を対象に、「ネットワーク医学入門」という3日間のコースを提供している。^[34]

ネットワーク医療における現在の世界的な取り組みは、世界の健康の向上に取り組む世界中の 33 の主要な大学や機関を代表するネットワーク医療研究所とグローバル アライアンスによって調整されています。