インタラクトーム

分子生物学 では、インタラクトームとは、特定の細胞内の分子間の相互作用の全体を指します。この用語は、分子間の物理的な相互作用（タンパク質間の相互作用、タンパク質間相互作用（PPI ^{）とも呼ばれる}）や、小分子とタンパク質間の相互作用などを指しますが、遺伝子間の間接的な相互作用（遺伝子相互作用）のセットも表すことができます。

「インタラクトーム」という言葉は、もともと1999年にベルナール・ジャック率いるフランスの科学者グループによって造語されました。^{[ 3 ]}数学的には、インタラクトームは一般的にグラフとして表示されます。インタラクトームは生物学的ネットワークとして説明できますが、ニューラルネットワークや食物網などの他のネットワークと混同してはいけません。

分子間相互作用は、異なる生化学的ファミリー（タンパク質、核酸、脂質、炭水化物など）に属する分子間だけでなく、特定のファミリー内でも起こり得ます。このような分子が物理的な相互作用によって接続されると、分子間相互作用ネットワークが形成され、これは一般的に、関与する化合物の性質によって分類されます。最も一般的には、インタラクトームは、タンパク質間相互作用（PPIネットワーク）（PIN）またはそのサブセットを指します。たとえば、Sirt-1タンパク質インタラクトームとSirtファミリー二次インタラクトーム^{[ 4 ] [ 5 ]}は、Sirt-1とその直接相互作用するタンパク質を含むネットワークであり、二次インタラクトームは、2次までの近隣（近隣の近隣）との相互作用を示します。広く研究されているもう1つのタイプのインタラクトームは、タンパク質-DNAインタラクトームであり、遺伝子制御ネットワークとも呼ばれ、転写因子、クロマチン制御タンパク質、およびそれらの標的遺伝子によって形成されるネットワークです。代謝ネットワークも分子間相互作用ネットワークとみなすことができる。代謝物、つまり細胞内の化学物質は、酵素によって互いに変換されるが、その酵素は基質と物理的に結合する必要がある。

実際、すべての相互作用ネットワークは相互に連結している。例えば、タンパク質相互作用ネットワークには多くの酵素が含まれており、それらが生化学ネットワークを形成している。同様に、遺伝子制御ネットワークはタンパク質相互作用ネットワークやシグナル伝達ネットワークと大きく重複している。

生物の相互作用ネットワークのサイズは、ゲノムサイズよりも生物の生物学的複雑性との相関性が高いことが示唆されている。^{[ 7 ]}数千の二者間相互作用を含むタンパク質間相互作用マップは現在いくつかの種で利用可能であるが、現時点ではどれも完全ではなく、相互作用ネットワークのサイズは依然として議論の的となっている。

遺伝子は、互いの機能に影響を与えるという意味で相互作用します。例えば、ある突然変異は無害かもしれませんが、別の突然変異と組み合わさると、致死的になる場合があります。このような遺伝子は「遺伝的に相互作用する」と言われます。このように連結された遺伝子は、遺伝子相互作用ネットワークを形成します。これらのネットワークの目標には、細胞のプロセスに関する機能マップの作成、ケモプロテオミクスを用いた薬剤標的の特定、および未解明の遺伝子の機能を予測することなどが含まれます。

2010年、これまでに作成された中で最も「完全な」遺伝子相互作用ネットワークは、約540万の2遺伝子比較から構築され、「出芽酵母の全遺伝子の約75%の相互作用プロファイル」を記述し、約17万の遺伝子相互作用が含まれていました。遺伝子は類似の機能に基づいてグループ化され、細胞のプロセスの機能マップが構築されました。この方法を使用することで、この研究は、他のどのゲノムスケールデータセットよりも既知の遺伝子機能をより正確に予測することができ、これまで記述されていなかった遺伝子の機能情報も追加することができました。このモデルから、遺伝子の相互作用を複数のスケールで観察することができ、遺伝子保存などの概念の研究に役立ちます。この研究から得られた観察結果には、負の相互作用が正の相互作用の2倍多く、負の相互作用は正の相互作用よりも情報量が多く、接続数の多い遺伝子は破壊されたときに致死性をもたらす可能性が高いことなどが含まれます。^{[ 8 ]}

インタラクトミクスは、バイオインフォマティクスと生物学の交差点にある学問分野であり、細胞内のタンパク質やその他の分子間の相互作用と、それらの相互作用の結果の両方を研究します。^{[ 9 ]}したがって、インタラクトミクスは、種間および種内の相互作用ネットワーク（つまり、インタラクトーム）を比較し、そのようなネットワークの特性がどのように保存または変化するかを見つけることを目的としています。

インタラクトミクスは、生物システムや生物を俯瞰的に捉える「トップダウン」システム生物学の一例です。ゲノム全体およびプロテオームの大規模なデータセットが収集され、異なる分子間の相関関係が推測されます。データから、これらの分子間のフィードバックに関する新しい仮説が立てられます。これらの仮説は、新しい実験によって検証することができます。^{[ 10 ]}

相互作用ネットワークの研究は、インタラクトミクスと呼ばれます。タンパク質ネットワークの基本単位は、タンパク質間相互作用（PPI）です。PPIを研究する方法は数多くありますが、大規模なインタラクトネットワーク全体をマッピングするために用いられてきた方法は比較的少ないのが現状です。

酵母ツーハイブリッドシステム（Y2H）は、一度に 2 つのタンパク質間の二者間相互作用を調べるのに適しています。アフィニティー精製とそれに続く質量分析は、タンパク質複合体の同定に適しています。どちらの方法もハイスループット（HTP）方式で使用できます。酵母ツーハイブリッドスクリーニングでは、同じ時間および場所で発現しないタンパク質間の偽陽性相互作用が発生する可能性があります。アフィニティーキャプチャー質量分析にはこの欠点はなく、現在のゴールドスタンダードです。酵母ツーハイブリッドデータは、粘着性相互作用への非特異的傾向をよりよく示し、アフィニティーキャプチャー質量分析は、機能的な生体内タンパク質間相互作用をよりよく示します。^{[ 11 ] [ 12 ]}

インタラクトームが作成されると、その特性を分析する方法は数多く存在する。しかし、こうした分析には2つの重要な目的がある。第一に、科学者はインタラクトームのシステム特性、例えば相互作用のトポロジーを解明しようとする。第二に、個々のタンパク質とそのネットワークにおける役割に焦点を当てた研究が行われる。こうした分析は主にバイオインフォマティクス手法を用いて行われ、以下のような手法が含まれる（ただし、他にも多数存在する）。

PPIの予測

実験データを起点として、相同性転移は相互作用ネットワークを予測する一つの方法です。ここでは、ある生物のPPIを使用して、別の生物の相同タンパク質間の相互作用（「インターログ」）を予測します。しかし、このアプローチにはいくつかの制限があり、主な理由は、ソースデータが信頼できない可能性があること（偽陽性や偽陰性を含むなど）です。^{[ 17 ]}さらに、タンパク質とその相互作用は進化の過程で変化するため、失われたり獲得されたりする可能性があります。それにもかかわらず、 Bacillus licheniformisの相互作用ネットワークなど、多数の相互作用ネットワークが予測されています。^{[ 18 ]}

一部のアルゴリズムは、構造複合体に関する実験的証拠、結合界面の原子レベルの詳細を使用して、タンパク質-タンパク質複合体^{[ 19 ] [ 20 ]}やその他のタンパク質-分子相互作用の詳細な原​​子モデルを生成します^{[ 21 ] [ 22 ]} 。他のアルゴリズムは配列情報のみを使用するため、多くの誤りを含むバイアスのない完全な相互作用ネットワークを作成します^{[ 23 ] 。}

一部の手法では、機械学習を用いて、細胞内共局在、遺伝子共発現、2つのタンパク質をコードする遺伝子がDNA上でどれだけ近接しているかなどのペアワイズ特徴に基づいて、相互作用するタンパク質ペアと相互作用しないタンパク質ペアの違いを区別しています。^{[ 16 ] [ 24 ]}ランダムフォレストは、タンパク質相互作用予測に最も効果的な機械学習手法であることがわかっています。^{[ 25 ]}このような手法は、ヒトのインタラクトーム、特に膜タンパク質のインタラクトーム^{[ 24 ]}や統合失調症関連タンパク質のインタラクトーム^{[ 16 ]}におけるタンパク質相互作用の発見に適用されています。

タンパク質相互作用ネットワークは、他のネットワークと同様のツールで解析できます。実際、生物学的ネットワークや社会的ネットワークと多くの特性を共有しています。主な特徴は以下のとおりです。

相互作用ネットワークの複雑性の進化は、Natureに掲載された研究で概説されている。^{[ 78 ]}この研究では、原核生物、単細胞真核生物、多細胞真核生物の境界では、有効集団サイズが桁違いに減少し、同時にランダムな遺伝的浮動の影響が増幅されることが最初に指摘されている。結果として生じる選択効率の低下は、ゲノムレベルで幅広い属性に非適応的な影響を与えるのに十分であると思われる。Nature の研究は、ランダムな遺伝的浮動の強さの変動が、細胞内および細胞レベルでの系統的多様性にも影響を与える可能性があることを示している。したがって、集団サイズは、長期的な表現型進化の根底にあるメカニズム経路の潜在的な決定要因として考慮する必要があるだろう。この研究ではさらに、浮動の強さとタンパク質サブユニットの構造的完全性の間に系統的に広い逆相関関係が存在することが示されている。このように、小規模集団における軽度の有害変異の蓄積は、重要な遺伝子機能を安定化させるタンパク質間相互作用に対する二次選択を誘発し、非効率的な選択によって促進される構造的劣化を緩和する。このメカニズムにより、表現型の多様性の発生に不可欠な複雑なタンパク質構造と相互作用は、当初は非適応的なメカニズムによって出現する可能性がある。

KiemerとCesareni ^{[ 9 ]}は、特に比較インタラクトミクスに関して、この分野の現状（2007年頃）について次のような懸念を提起している。この分野に関連する実験手順はエラーが発生しやすく、「ノイズの多い結果」につながる。これにより、報告されたすべての相互作用の30%がアーティファクトとなる。実際、同じ生物に対して同じ技術を使用した2つのグループでは、共通の相互作用は30%未満しか見つからなかった。しかし、一部の著者は、このような再現性の低さは、さまざまな方法が小さな実験的変動に対して非常に敏感であることに起因すると主張している。たとえば、Y2Hアッセイで同じ条件でも、異なるY2Hベクターを使用すると、非常に異なる相互作用が生じる。^{[ 13 ]}

分析手法には偏りがある可能性があり、つまり、どの相互作用が検出されるかは手法によって決まります。実際、どの分析手法にも偏りが内在しており、特にタンパク質分析手法にはそれが顕著です。タンパク質はそれぞれ異なるため、どの分析手法もすべてのタンパク質の特性を捉えることはできません。例えば、可溶性タンパク質には有効な分析手法でも、膜タンパク質にはうまく対応できないことがほとんどです。これは、酵母ツーハイブリッド法（Y2H）や原子吸光分光法（AP/MS）にも当てはまります。

インタラクトームは、S. cerevisiaeを除けば、まだ完成には程遠い。これは批判ではなく、どの科学分野も、手法が改善されるまでは最初は「不完全」なものだ。2015年のインタラクトミクスは、1990年代後半のゲノムシーケンスの状況に似ている。なぜなら、利用可能なインタラクトームデータセットはごくわずかだからだ（上の表を参照）。

ゲノムは安定しているものの、相互作用ネットワークは組織、細胞の種類、発生段階によって変化する可能性がある。これは批判ではなく、この分野における課題を説明するものである。

進化的に関連のあるタンパク質を、遠縁の種間で照合することは困難である。相同なDNA配列は比較的容易に見つけることができるが、相同な相互作用（「インターログ」）を予測することははるかに難しい。なぜなら、相互作用する2つのタンパク質の相同体は必ずしも相互作用するとは限らないからである。例えば、プロテオーム内であっても、2つのタンパク質が相互作用しても、それらのパラログは相互作用しない可能性がある。

たとえ決定版とされるものが科学誌に掲載されたとしても、各タンパク質間相互作用ネットワークは潜在的な相互作用のごく一部しか表していない可能性がある。相互作用ネットワークにまだ組み込まれていない追加の因子がタンパク質相互作用に関与している可能性がある。様々なタンパク質相互作用因子の結合強度、微小環境因子、様々な手順に対する感受性、細胞の生理的状態はすべてタンパク質間相互作用に影響を与えるが、通常は相互作用ネットワークの研究では考慮されていない。^{[ 79 ]}

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• Park J、Lappe M、Teichmann SA (2001年3月)「タンパク質ファミリー相互作用のマッピング：PDBと酵母における分子内および分子間タンパク質ファミリー相互作用レパートリー」J Mol Biol . 307 (3): 929–38 . doi : 10.1006/jmbi.2001.4526 . PMID 11273711 .