伝染性海綿状脳症

伝染性海綿状脳症（TSE）
その他の名前	プリオン病
クロイツフェルト・ヤコブ病で死亡した患者の大脳皮質における海綿状変性（組織切片で穴として現れる空胞）を示す顕微鏡写真。H &E 染色、スケールバー = 30ミクロン（0.03 mm）。
専門	感染症
症状	認知症、発作、震え、不眠症、精神病、せん妄、混乱
通常の発症	数か月から数十年
種類	牛海綿状脳症、致死性家族性不眠症、クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー、ハンチントン病様 1、スクレイピー、可変性プロテアーゼ感受性プリオン病、慢性消耗病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ネコ海綿状脳症、伝達性ミンク脳症、エキゾチック有蹄類脳症、ラクダ海綿状脳症、PrP 全身性アミロイドーシス、家族性アルツハイマー様プリオン病
原因	プリオン
リスク要因	感染した体液との接触、感染した肉の摂取、片親または両親が病気にかかっていること（致死性家族性不眠症の場合）
診断方法	現在、死後検査以外でプリオンを確実に検出する方法はない。
防止	様々
処理	緩和ケア
予後	必ず致命的
頻度	レア

伝染性海綿状脳症（TSE ）はプリオン病としても知られ、^[1]プリオンに関連しており、人間、牛、羊を含む多くの動物の脳と神経系に影響を与える進行性、不治、致命的な疾患のグループです。最も広く信じられている仮説によると、これらはプリオンによって伝染しますが、他のデータではスピロプラズマ感染の関与を示唆しています。 ^[2]精神的および身体的能力が低下し、剖検で得られた脳組織を顕微鏡で調べると、皮質に多数の小さな穴が開いてスポンジのように見えます。この疾患は脳機能障害を引き起こし、記憶喪失、性格の変化、異常または障害のある運動につながる可能性があり、時間の経過とともに悪化します。^[3]

ヒトのTSEには、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー病のほか、最近発見された可変プロテアーゼ感受性プリオン症や家族性海綿状脳症などがあります。クロイツフェルト・ヤコブ病自体には、散発性（sCJD）、遺伝性/家族性（fCJD）、医原性（iCJD）、変異型（vCJD）の4つの主な型があります。これらの病状は、重複する兆候や症状を伴う一連の疾患を形成します。

ヒト以外の哺乳類のTSEには、羊のスクレイピー、牛の牛海綿状脳症（BSE）（通称「狂牛病」）、シカやヘラジカの慢性消耗病（CWD）などがある。ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病の変異型は、牛海綿状脳症プリオンへの曝露によって引き起こされる。^{[4] [5] [6]}

DNAまたはRNAゲノムを持つ因子（ウイルスや細菌など）によって広がる他の種類の感染症とは異なり、TSEの感染因子はプリオンであると考えられており、したがってタンパク質物質のみで構成されています。誤って折り畳まれたプリオンタンパク質は個人間で病気を運び、脳の機能低下を引き起こします。TSEは、病因が遺伝性、散発性、または感染した食品の摂取や医原性手段（例：輸血）を介した感染である可能性があるという点で、ユニークな疾患です。 ^[7]ほとんどのTSEは散発性であり、プリオンタンパク質の変異のない動物に発生します。遺伝性TSEは、まれな変異プリオン対立遺伝子を持つ動物に発生し、これが病気を引き起こす構造に自ら変形するプリオンタンパク質を発現します。感染は、健康な動物が病気にかかっている他の動物の汚染された組織を摂取することで発生します。 1980年代から1990年代にかけて、牛海綿状脳症が流行しました。これは、牛が他の牛の残骸を加工して与えられたために発生しましたが、この慣行は現在多くの国で禁止されています。その結果、プリオンに汚染された組織を含む牛由来の食品を（人間が）摂取したことで、1990年代から2000年代にかけてクロイツフェルト・ヤコブ病の変異型が流行しました。^[8]

プリオンは空気や接触、その他の日常的な接触によって感染することはありません。しかし、感染した組織、体液、汚染された医療器具との接触によって感染する可能性があります。材料を煮沸したり放射線に当てたりする通常の滅菌処理では、プリオンを非感染性にすることはできません。しかし、ほとんど希釈されていない強力な漂白剤や水酸化ナトリウムで処理したり、最低134℃に加熱したりすると、プリオンは破壊されます。^[9]

異なるプリオンタンパク質形態間の形状の違いについては、十分に理解されていません。

ヒトプリオン病（CJD、GSS、クールー）によって引き起こされる変性組織損傷は、海綿状変化（多数の小さな穴の存在）、ニューロンの死、アストロサイトーシス（近くのニューロンの破壊によるアストロサイトの数の異常な増加）、アミロイドプラークの形成という4つの特徴によって特徴付けられる。これらの特徴は動物のプリオン病と共有されており、これらの類似点の認識が、1966年にヒトプリオン病（クールー）を霊長類に感染させる最初の試みを促し、続いて1968年にCJD、1981年にGSSが行われた。これらの神経病理学的特徴は、長年にわたってヒトプリオン病の組織学的診断の基礎となってきたが、これらの変化は症例ごとに、また個々の症例の中枢神経系内で非常に多様であることが認識されていた。^[14]

人間における臨床症状は様々ですが、一般的には性格の変化、うつ病などの精神疾患、協調運動障害、不安定な歩行（運動失調）などが挙げられます。また、ミオクローヌスと呼ばれる不随意のけいれん運動、異常な感覚、不眠症、混乱、記憶障害を経験することもあります。病気の後期には、患者は重度の精神障害（認知症）を呈し、動くことも話すこともできなくなります。^[15]

ヒトプリオン病に関する初期の神経病理学的報告では、命名法の混乱が見られ、海綿状変化という診断的特徴の重要性が時折見落とされていました。その後、ヒトプリオン病が伝染性であることが実証され、診断的特徴としての海綿状変化の重要性が強調され、この疾患群に「海綿状脳症」という用語が使用されるようになりました。

プリオンは、感染した組織と直接接触したときに最も感染力が強いようです。たとえば、クロイツフェルト・ヤコブ病は、ヒトの下垂体、死体の硬膜同種移植片、脳手術に使用した器具から採取した成長ホルモンを注射した患者に感染しました (Brown、2000) (プリオンは、ほとんどの手術器具に使用されている「オートクレーブ」滅菌処理に耐えることができます)。また、^{[誰が? ]}感染した動物を食事として摂取すると、特に人食いなどの習慣によってタンパク質が複数世代にわたって蓄積される場合、プリオンがゆっくりと蓄積する可能性があると考えられています。その一例がクールー病で、20 世紀半ばにパプアニューギニアのフォレ族の間で流行しました。フォレ族は、葬儀の儀式として死者を食べていました。^[16]先進国では、牛やその他の反芻動物におけるプリオン感染の拡大を防ぐため、反芻動物の飼料にレンダリングされた反芻動物タンパク質を使用することを法律で禁止している。 ^[要出典]

PML （ JCウイルスが原因）、CADASIL （ NOTCH3タンパク質の異常な活性が原因）、クラッベ病（酵素ガラクトシルセラミダーゼの欠損が原因）の場合のように、すべての脳症がプリオンによって引き起こされるわけではないことに留意してください。進行性海綿状白質脳症（PSL）は海綿状脳症の一種ですが、ヘロイン喫煙者の間でこの病気を引き起こす不純物はまだ特定されていませんが、おそらくプリオンによって引き起こされるものではありません。 ^{[17] [18] [19] [20]}このことと、プリオン病の病理の非常に多様な性質が相まって、プリオン病は患者の症状のみに基づいて診断することができないのです。

PRNP 遺伝子の変異がプリオン病を引き起こします。家族性プリオン病は、PRNP 遺伝子の遺伝性変異によって引き起こされます。ただし、プリオン病の症例のうち、家族内で発生するのはごくわずかです。プリオン病のほとんどの症例は散発性であり、既知のリスク要因や遺伝子変異のない人に発生します。まれに、プリオン病は、プリオン病患者から採取したプリオンに汚染された組織やその他の生物学的材料にさらされることによって伝染することもあります。

PRNP遺伝子は、プリオンタンパク質（PrP）と呼ばれるタンパク質を作るための指示を与えます。通常、このタンパク質は細胞への銅の輸送に関与している可能性があります。このタンパク質は、脳細胞を保護し、それらのコミュニケーションを助けることにも関与している可能性があります。^{[21] [22]この遺伝子の} 点 変異により、細胞はPrP ^Scと呼ばれる異常なプリオンタンパク質を生成します。この異常なタンパク質は脳内に蓄積して神経細胞を破壊し、プリオン病の兆候と症状を引き起こします。

家族性プリオン病は常染色体優性遺伝形式で遺伝します。つまり、各細胞に変異遺伝子が 1 つ存在すれば、この疾患を引き起こすのに十分です。ほとんどの場合、罹患した人は、罹患した親の 1 人から変異遺伝子を受け継ぎます。

一部の人々では、家族性プリオン病は PRNP 遺伝子の新しい変異によって引き起こされます。このような人々は、罹患した親を持たない可能性が高いですが、遺伝子の変化を子供に伝える可能性があります。

タンパク質は感染因子である可能性があり、正常な細胞 PrP ^CをPrP ^Scに構造変化させることで自身の複製を誘導します。この仮説の証拠:

• 感染力価はPrP ^Scレベルと相関している。しかし、これには異論がある。^[23]
• PrP ^{ScはPrP C}の異性体である。
• 変性PrPは感染性を排除する^[24]
• PrP-nullマウスは感染しない^[25]
• 神経侵襲性プリオン感染が確立したマウスの神経系におけるPrP ^Cの枯渇は、初期の海綿症および行動障害を回復させ、さらなる病気の進行を止め、寿命を延ばす^[26]

プリオンは核酸ゲノムを含んでいませんが、単なるタンパク質以上のもので構成されている可能性があります。精製されたPrP ^{C は、} RNAや脂質などの他の成分が追加されない限り、感染性のPrP ^Sc形式に変換できないようです。 ^[27] これらの他の成分は補因子と呼ばれ、感染性プリオンの一部を形成したり、タンパク質のみのプリオンの複製の触媒として機能したりする可能性があります。

この仮説は、まだ発見されていない感染性ウイルス因子が病気の原因であると仮定しています。これはかつては有力な仮説でしたが、現在では少数派の見解となっています。この仮説の根拠は次のとおりです。

• 潜伏時間はレンチウイルスと同程度です。
• ^{PrP sc}の異なる分離株の株変異。^[28]

BSE や CJD などのプリオン病の診断には、依然として非常に現実的な問題が残っています。これらの病気には、正常な脳の PrP タンパク質が毒性のある病気関連の PrP ^Sc型に変換される経路が始まっていても、何ヶ月から何十年にもわたる潜伏期間があり、その間症状は現れません。現在、死後に神経病理学的および免疫組織化学的方法を使用して脳を検査する以外に、 PrP ^{Sc を}確実に検出する方法は事実上ありません。異常に折りたたまれた PrP タンパク質の PrP ^Sc 型の蓄積は、この病気の特徴ですが、血液や尿などの簡単にアクセスできる体液中に非常に低レベルで存在します。研究者は PrP ^{Sc を}測定する方法の開発を試みていますが、血液などの材料に使用するための完全に受け入れられた方法はまだありません。^{[引用が必要]}

2010年にニューヨークの研究チームが、脳組織中に最初は1000億分の1（10 ^{−11 ）しか存在しないPrP Scを検出したと報告した。この方法は、増幅と}サラウンド光ファイバー免疫アッセイ（SOFIA）と呼ばれる新しい技術、およびPrP ^Scに対するいくつかの特異的抗体を組み合わせたものである。PrP ^Scを増幅して濃縮した後、サンプルは抗体を使用して特異性のために蛍光色素で標識され、最後にマイクロキャピラリーチューブに充填される。このチューブは特別に作られた装置に配置され、レーザーを使用して色素が励起されると放出されるすべての光を捉えるために光ファイバーで完全に囲まれている。この技術により、他の技術よりもはるかに少ない変換サイクルでPrP ^Scを検出できるようになり、アーティファクトの可能性が大幅に減少し、アッセイが高速化されました。研究者らは、スクレイピーを発症した一見健康な羊の血液サンプルでもこの​​方法をテストしました。症状が明らかになるとすぐに動物の脳が分析されました。そのため研究者たちは、動物が病気の症状を示した後に採取した脳組織と血液の結果を、動物の生涯の早い時期に採取した血液や感染していない動物の血液と比較することができた。結果は、症状が現れるずっと前からPrP ^Scが動物の血液中に検出できることを非常に明確に示していた。^{[29] [30]}

プリオン病を治療または予防する方法は現在のところ知られていない。^[31]特定の薬剤は病気の進行を遅らせることができる。^[32]しかし、結局のところ、感染者にとっては支持療法が唯一の選択肢である。

伝染性海綿状脳症（TSE）は非常にまれですが、流行規模に達する可能性があります。^[要説明]プリオンの個々の株を特定するのが難しいため、病気の広がりをマッピングするのは非常に困難です。つまり、近くの農場で発生した後に1つの農場の動物が病気を示し始めた場合、両方の群れに影響を与えているのが同じ株であるのか（伝染を示唆する）それとも2回目の発生がまったく異なる原因から発生したのかを判断するのは非常に困難です。^[要出典]

古典的なクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）は1920年に発見されました。世界中で散発的に発生しますが、非常にまれです。毎年100万人に1人程度の割合で発症します。通常、これらの症例の原因は不明です。一部の症例では遺伝的に受け継がれることが判明しています。250人の患者が医原性感染（汚染された手術器具の使用による）によりこの病気にかかりました。^[33]これは1976年に器具の滅菌が義務付けられる前のことで、それ以降は医原性症例は発生していません。感染拡大を防ぐため、世界保健機関は医療従事者にCJD発症時の対応や汚染された器具の廃棄方法を教えるガイドを作成しました。^[34]米国疾病予防管理センター（CDC）は、特に死亡証明書の情報を調べることでCJD症例の監視を続けています。^[35]

慢性消耗病（CWD）は、北米のシカやヘラジカに見られるプリオン病です。最初の症例は、1960年代に致死性消耗症候群として特定されました。その後、1978年に伝染性海綿状脳症として認識されました。監視研究により、野生のシカやヘラジカのCWDの風土病は、コロラド州北東部、ワイオミング州南東部、ネブラスカ州西部に広がっていることがわかりました。また、最初の認識の数十年前から、野生の動物の一部にCWDが存在していた可能性があることも発見されました。米国では、CWDの発見により、このプリオン病が人間に伝染するのではないかという懸念が高まりました。CJDと思われる症例の多くはCWDの伝染が疑われましたが、証拠が不足しており、説得力はありませんでした。^[36]

1980 年代から 1990 年代にかけて、牛海綿状脳症 (BSE または「狂牛病」) が流行的に牛に蔓延しました。1980 年から 1996 年の間に感染した牛の総数は約 75 万頭と推定されています。これは、牛が他の牛の残骸を加工して餌として与えられたために発生しました。その後、これらの感染牛を人間が食べたことで、ヒト型 CJD の発生が起こりました。給餌禁止が実施されると、BSE は劇的に減少しました。2003 年 5 月 20 日、北米で最初の BSE 症例が確認されました。感染源は明確に特定できませんでしたが、研究者は輸入された BSE 感染牛の肉が原因であると疑っています。米国では、USDA が BSE が人間に感染するリスクを最小限に抑えるための安全策を講じました。^[37]

変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD）は1996年にイギリスで発見されました。vCJDは牛海綿状脳症と同じプリオンによって引き起こされたことを示す強力な証拠があります。^[38] vCJDは最初に発見されて以来、合計231件の症例が報告されています。これらの症例は合計12か国で発見されており、英国で178件、フランスで27件、スペインで5件、アイルランドで4件、米国で4件、オランダで3件、イタリアで3件、ポルトガルで2件、カナダで2件、日本、サウジアラビア、台湾で各1件です。^[39]

紀元前5世紀、ヒポクラテスは牛や羊のTSEに似た病気について記述しており、それは人間にも起こると信じていた。^[40] プブリウス・フラウィウス・ウェゲティウス・レナトゥスは、 4世紀と5世紀に同様の特徴を持つ病気の症例を記録している。^[41] 1755年、スクレイピーの発生が英国下院で議論されており、それより以前から英国に存在していた可能性がある。^[42] 1759年にはこの病気が伝染するという根拠のない主張があったが、一般的には近親交配によるものだと考えられており、対策は成功したように見えた。20世紀初頭の実験では、感染した神経組織の眼内注射などの特別な手段が講じられるまで、動物間でのスクレイピーの伝染は示されなかった。当時もその後も、スクレイピーと人間の病気との直接的な関連は疑われていなかったTSEは1921年にアルフォンス・マリア・ヤコブによって初めてヒトで説明されました。 ^[43] ダニエル・カールトン・ガイドゥセクは、クールー病が人食いによって伝染することを発見し、クールー病の犠牲者の脳にスクレイピーのような病変が見つかったことから、TSEの感染性根拠が強く示唆されました。^[44]プリオンタンパク質がどのように海綿状脳症を伝染させるか という説明によって結果が検証されたとき、非核感染性実体へのパラダイムシフトが必要でした。 ^[45] 1988年になってようやく、海綿状脳症の神経病理学は牛で適切に説明されました。^{[46]英国の牛群における}BSEの驚くべき増幅は、ヒトへの感染の恐怖を高め、TSEの感染性に対する信念を強めました。これは、 BSEにさらされたヒトで、新しい変異型クロイツフェルト・ヤコブ病と呼ばれるクールー病のような病気が特定されたことで確認されました。^[47] TSEの感染症モデルは、なぜ人食いが感染を促進するのかを説明するプリオン移植モデルを支持して疑問視されてきたが、^[48] 2007年時点では、いくつかの研究室でウイルス因子の探索が続けられていた。^{[49] [50]}

• タンパク質異常症

• このエントリには、国立衛生研究所の国立神経疾患・脳卒中研究所[1]のパブリックドメインテキストが組み込まれています。2008年9月8日にWayback Machineと米国国立医学図書館にアーカイブされました[2]

ウィキメディア・コモンズには、伝染性海綿状脳症に関連するメディアがあります。