カダシル

CADASILまたはCADASIL症候群は、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症であり、遺伝性脳卒中疾患の中で最も一般的な形態であり、 19番染色体のNOTCH3遺伝子の変異によって引き起こされると考えられています。^{[ 1 ]}この疾患は、白質ジストロフィーと呼ばれる疾患群に属します。最も一般的な臨床症状は、片頭痛と一過性脳虚血発作または脳卒中であり、通常40歳から50歳の間で発生しますが、MRIは疾患の臨床症状が現れる何年も前から疾患の兆候を検出することができます。^{[ 2 ] [ 3 ]}

この症状は、1990年代にフランスの研究者マリー＝ジェルマン・ブッサーとエリザベス・トゥルニエ＝ラセルブによって特定され、命名されました。 ^{[ 4 ] [ 5 ]}彼女たちは、他の2人の研究者、ユーグ・シャブリアとアンヌ・ジュテルと共に、この症状の研究で2019年のブレイン賞を受賞しました。^{[ 6 ]}

CADASILは、35歳から55歳の間に、前兆を伴う片頭痛発作、皮質下一過性脳虚血発作または脳卒中、あるいは気分障害で始まることがある。 ^{[ 7 ]}この疾患は、仮性球麻痺および尿失禁を伴う皮質下認知症へと進行する。^{[ 8 ]}

虚血性脳卒中は CADASIL の最も一般的な症状であり、症状のある人の約 85% が一過性脳虚血発作または脳卒中を発症します。虚血性発作の発症平均年齢は約 46 歳 (30 ～ 70 歳) です。典型的なラクナ症候群は、罹患患者の少なくとも 3 分の 2 に発生し、半球性脳卒中ははるかにまれです。虚血性脳卒中は通常、従来の心血管リスク因子がない状態で発生することに留意する必要があります。臨床的脳卒中の有無にかかわらず、再発性の無症候性脳卒中は、しばしば認知機能低下と明らかな皮質下認知症につながります。統合失調症様器質性精神病として発症した CADASIL の症例が報告されています。^{[ 9 ]}

CADASILの根本的な病理は、血管の平滑筋細胞の進行性肥大です。NOTCH3遺伝子（19番染色体の長腕上）の常染色体優性変異により、脳血管と脳外血管の両方の血管平滑筋細胞の細胞質膜にNotch 3タンパク質が異常に蓄積し、 ^{[ 10 ]}電子顕微鏡では顆粒状のオスミウム親和性沈着物として観察されます。^{[ 11 ]}その後、白質脳症が発症します。各変異の性質と位置に応じて、 in silico解析によりNotch3タンパク質のβシート構造の有意な喪失が予測されています。^{[ 12 ]}

MRIでは、T1強調画像で低信号、T2強調画像で高信号が認められ、通常はさまざまな大きさの複数の融合した白質病変が特徴的である。これらの病変は基底核、脳室周囲白質、橋の周囲に集中しており、ビンスワンガー病で見られるものと類似している。^{[ 2 ] [ 13 ]}これらの白質病変は、変異遺伝子を持つ無症状の個人にも見られる。^{[ 14 ]} MRIはCADASILの診断には使用されないが、症状が現れる何十年も前から白質変化の進行を示すことができる。^{[ 15 ]}

確定的な検査は、血液サンプルからNOTCH3遺伝子全体をシーケンスすることです。しかし、これは非常に高価であり、CADASILは全身性動脈疾患であるため、変異の証拠は小動脈および中動脈で見つかる可能性があります。したがって、診断には皮膚生検がよく使用されます。^{[ 16 ] [ 17 ]}

CADASIL に対する特異的な治療法はありません。 CADASIL 患者の症状 (片頭痛や脳卒中を含む) に対する治療のほとんどは CADASIL がない場合と同様ですが、これらの治療は CADASIL 患者に対する効果に関するデータが限られているため、ほぼ経験的なものとなっています。^{[ 18 ]}アスピリン、ジピリダモール、クロピドグレルなどの抗血小板薬は脳卒中の予防に役立つ可能性がありますが、微小出血を起こしやすいことを考えると抗凝固療法は推奨されない場合があります。^{[ 19 ]}高血圧の管理は CADASIL 患者にとって特に重要です。^{[ 18 ]}スタチン型のコレステロール低下薬で^あるアトルバスタチンの短期使用は、CADASIL 患者の脳血行動態パラメータに有益であることが示されていませんが、高コレステロールなどの併存疾患の治療は推奨されています。^{[ 20 ]}経口避妊薬の中止が推奨される場合があり^{ます。[ 22 ]}血管収縮作用があるため、トリプタン系薬剤を片頭痛治療に使用することに反対する著者もいるが、 ^{[ 23 ]}この意見は普遍的なものではない。^{[ 21 ]}この点において、血管収縮作用のないラスミジタンなどの「ジタン」や、ウブロゲパントやリメゲパントなどの「ゲパント」の登場は魅力的な代替手段であるが、この疾患ではまだ臨床試験が行われていない。他の患者と同様に、CADASIL患者も禁煙を勧められるべきである。^{[ 24 ]}

ある小規模な研究では、CADASIL患者の約3分の1にMRIで脳微小出血（古い血液の小さな領域）が認められた。^{[ 19 ]}

天然に存在するアミノ酸であるL-アルギニンは、CADASILの潜在的な治療法として提案されているが^{[ 25 ]}、2017年現在、その使用を裏付ける臨床研究はない^{[ 22 ]} 。アルツハイマー病の治療に通常使用されるドネペジルは、CADASIL患者の実行機能を改善しないことが示されている^{[ 26 ] 。}

ジョン・ラスキンはCADASILを患っていたのではないかという説がある。^{[ 27 ]}ラスキンは日記の中で、この病気と一致する視覚障害があったと報告しており、ジェームズ・ホイッスラーの『黒と金の夜想曲―落下するロケット』を「大衆の顔に絵の具の入った壺を投げつけるのに200ギニーを要求する」と評したのも、この病気が原因だったのではないかという説もある。これが有名な名誉毀損裁判につながり、陪審はホイッスラーに1ファージングの損害賠償を命じた。^{[ 27 ]}

哲学者フリードリヒ・ニーチェの病気に関する最近の研究では、彼の精神疾患と死は第三期梅毒ではなくCADASILが原因であった可能性が示唆されている。^{[ 28 ]} 同様に、作曲家フェリックス・メンデルスゾーンが37歳で脳卒中により早世したことも、CADASILと関連している可能性がある。彼の妹ファニー・ヘンゼルも同様に影響を受けていた。^{[ 29 ]}また、ロビン・トロワーのボーカリストとして最もよく知られているジェームズ・デュワーは、59歳でCADASILの合併症により亡くなった。^{[ 30 ]}

映画『海を飛ぶ夢』では、登場人物の一人がCADASILを患っているとされている。^{[ 31 ]}

Netflixの2023年配信リミテッドシリーズ『アッシャー家の崩壊』では、主人公のロデリック・アッシャーがCADASILと診断され、物語の多くは彼が治療法を見つけるために犯罪的かつ違法な手段に訴える様子を中心に展開する。このリミテッドシリーズは、エドガー・アラン・ポーの生涯にわたる作品に基づいている。

• プロテオパシー
• CARASIL（皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体劣性脳動脈症）
• CARASAL（カテプシンA関連動脈症、脳卒中および白質脳症を伴う）

• Lesnik Oberstein SA、Boon EM、Terwindt GM（2012年6月28日）。CADASIL 。ワシントン大学、シアトル。PMID 20301673。NBK1500。 アダムMP、エバーマン DB、ミルザー GM、パゴン RA、ウォレス SE、ビーン LJH、グリップ KW、雨宮 A (1993)。パゴン RA、バード TD、ドーラン CR他（編）。GeneReviews [インターネット]。ワシントン州シアトル: ワシントン大学シアトル。PMID 20301295。  

• ニューヨーク・タイムズに掲載された患者の体験談