硬化性類上皮肉線維肉腫

硬化性類上皮肉線維肉腫（SEF）は、顕微鏡検査で小さな円形または卵形の腫瘍性類上皮肉線維芽細胞様細胞、すなわち類上皮肉細胞と線維芽細胞の両方に似た特徴を持つ細胞で構成される、非常にまれな軟部組織の悪性腫瘍です。^[1] 2020年に、世界保健機関はSEFを悪性線維芽細胞および筋線維芽細胞腫瘍のカテゴリー内の明確な腫瘍タイプに分類しました。^[2]しかし、現在の研究では、低悪性度線維粘液肉腫（LGFMS）はSEFに特徴的な臨床的および病理学的に重要な特徴を多く有することが報告されており、これらの研究は、LGSFMSがSEFの初期の形態であり、時間の経過とともにSEFに進行する可能性があることを示唆しています。^{[3] [4] [5] [6]}世界保健機関はLGFMSをSEFとは明確に異なる悪性線維芽細胞性腫瘍および筋線維芽細胞性腫瘍の1つに分類しているため、^[2]ここではSEFとLGFMSは異なる腫瘍形態とみなされます。

硬化性類上皮肉腫は、通常、成人や高齢者に発生する悪性腫瘍です^[7]。また、ごく少数の症例では小児にも発生します^[1] 。硬化性類上皮肉腫は、肩、腰、脚や腕の下部に発生することが多く、まれに、身体のほぼあらゆる部位の重要な臓器やその他の組織に発生することがあります^[7] 。硬化性類上皮肉腫は、外科的に切除した部位で再発したり、他の組織に転移したり、予後が悪くなる傾向があります^{[7] 。}

補助 放射線療法の有無にかかわらず、原発性または再発性腫瘍の外科的切除は、SEFの主な治療法である。この治療法は、腫瘍の局所的な有害作用を制御するためによく用いられる。SEF腫瘍のさまざまな化学療法に対する感受性は非常に限られている。^[6]放射線療法と化学療法の有無にかかわらず、手術ではこの病気の進行を止められないか、止めたとしても短期間しか止められないことが多いため、SEFの予後は不透明である。^{[6] [8]}

SEF腫瘍を呈する人の年齢は3歳^[1]から87歳^[1]（平均年齢44.6歳^[9]）で、ほとんどの人が30歳から60歳です。^[7]これらの腫瘍は、下肢と肩の領域（症例の28.3％）、体幹（18.7％）、頭頸部（11.7％）、肺とその胸膜（10.0％）、骨（脊椎^[6]を含む）（10.0％）、軟部組織（9.1％）、上肢と肩の領域（7.5％）、腎臓（3.9％）、膵臓（0.9％）、肝臓（0.4％）、および脳（0.4％）に発生します。^[1]まれに、SEF腫瘍が卵巣や下部消化管に発生することもあります。^[10] 2つの別々の研究では、患者の17％^[9]と27％^[11]が病気の最初の診断時に転移を呈していました。ほとんどの人は痛みのない腫瘤を呈していますが、^[5]約33％は痛みを伴う増大する腫瘤を呈しています。腫瘍は数ヶ月から数年間気づかれ、痛みを伴うことさえあります。^[5]頭部、腹腔、またはその他のスペースが限られた部位に発生する腫瘍は、腫瘍の腫瘤効果に関連する症状や徴候を呈することがよくあります。^[5]たとえば、脊椎のSEF腫瘍と診断された5人の患者のうち5人は、3〜6ヶ月間経験していた痛みを呈し^{[6] 、}臀部にSEFがある2人の患者のうち2人は、非常に痛みを伴う坐骨神経痛を呈しました。^[10] SEF腫瘍の大きさは、直径1〜25cm（平均直径8.3cm）とさまざまです。^[11]ある小規模な研究では、腫瘍の外科的切除を受けたすべての患者において、手術で切除した部位に腫瘍が再発し、91%に転移が見られました（肺67%、骨50%、肝臓、脳、腹部に各1例）。^[1]

ヘマトキシリンおよびエオシン染色した組織サンプルの顕微鏡的組織病理学的分析によって定義されるように、SEF腫瘍は、低細胞性から高細胞性までさまざまです。これらの細胞は、小型から中型の大きさの上皮様細胞であり、超微細構造分析では線維芽細胞および筋線維芽細胞の特徴を示します。細胞には、中程度の数のミトコンドリア、豊富な粗面小胞体ネットワーク、大きなゴルジ体、およびビメンチン中間径フィラメントの細胞質配列が含まれます。細胞は、巣状、シート状、索状、および/または一列に並んでグループ化され、好酸性（ヘマトキシリン染色の過剰な取り込みにより、通常の結合組織と比較して青または紫色がかった色）で硬化性の（硬くなった）結合組織の背景に埋め込まれる傾向があります。結合組織の背景には不規則で壁が薄く、拡張した血管が含まれており、硝子軟骨、骨形成、壊死（死んだ細胞または死につつある細胞の塊）の病巣が存在する可能性があります。^[5]

免疫組織化学分析により、SEF腫瘍の腫瘍細胞は典型的にはMUC1、^{[12] 、} ビメンチン、Bcl-2、CD99、およびMUC4マーカータンパク質を発現していることが判明している。^[13] MUC1、ビメンチン、CD99、およびBcl-2マーカータンパク質は、さまざまな種類の他の腫瘍の腫瘍細胞で発現しているため、これらの腫瘍とSEFを区別するものではない。しかし、MUC4の発現は主にSEFおよび低悪性度線維芽細胞腫瘍の腫瘍細胞で見られる。その結果、腫瘍細胞におけるMUC4マーカータンパク質の発現は、これらの腫瘍がSEFの特定の模倣物ではなく、SEFまたは低悪性度線維粘液性肉腫のいずれかであることを示唆している。^[14] MUC4陰性腫瘍細胞を伴うSEF腫瘍は、MUC4陽性腫瘍細胞を伴うSEF腫瘍よりも悪性度が高い可能性がある。^[9]

SEF腫瘍細胞におけるいくつかの遺伝子変異は融合遺伝子である。融合遺伝子は、染色体転座、染色体中の遺伝物質の一部の欠失、または染色体逆位により、以前は独立していた2つの遺伝子から形成されたハイブリッド遺伝子である。^[12]たとえば、 SEF腫瘍細胞によって発現されるEWSR1-CREB3L1融合遺伝子は、染色体転座によって作られ、通常22番染色体の長腕（または「q」腕）のバンド12.2に位置するEWSR1^{遺伝子の一部[15]}と、通常11番染色体の短腕のバンド11.2に位置するCREB3L1遺伝子の一部が結合する。^{[16]この特定の融合遺伝子は機能的であると予測され、EWSR1-CREB3L1}キメラタンパク質産物 を形成できる。^[13]これまでで最大規模の研究では、26人のSEF患者を対象に、腫瘍の腫瘍細胞における特定のタイプの遺伝子再構成を検査しました。この研究では、これらの腫瘍細胞が、7例でEWSR1-CREB3L1融合遺伝子、1例でEWSR1 -CREB3L2融合遺伝子、3例でFUS -CREB3L2融合遺伝子、 2例でYAP1 - KMT2A融合遺伝子を発現し、12例でEWSR1遺伝子の一方または両方に他のタイプの再構成（欠失など）が見られ、1例で結論が出ませんでした。^[8]より小規模な研究では、8例中3例の腫瘍細胞にEWSR1 -CREB3L1融合遺伝子が見つかり、 8例中2例でEWSR1遺伝子再構成が見つかりました。 ^[17]まれにSEFの腫瘍細胞がPAX5 - CREB3L1、EWSR1- CREB3L3、EWSR1- CREM、YAP1 - KMT2A、またはKMT2D - PRRX1融合遺伝子を発現することが報告されている。^[7]

CREB3L1 、CREB3L2、およびCREB3L3遺伝子によって生成される産物は、 cAMP応答要素結合タンパク質 転写因子であり、細胞の増殖、生存、および遺伝子成熟の発達を調節する。 ^[9] EWSR1およびFUS遺伝子産物タンパク質は、FETタンパク質ファミリーに属し、遺伝子発現およびmRNA /マイクロRNA処理を調節し、さまざまな癌の発生に寄与している可能性がある。^[18] YAP1遺伝子産物、yes関連タンパク質は、細胞増殖およびアポトーシス、すなわちプログラム細胞死の調節に寄与する（YAP1を参照）。{ YAP1遺伝子はがん遺伝子、すなわち潜在的ながん原因遺伝子である。KMT2AおよびKMT2D遺伝子産物タンパク質は遺伝子転写を調節し、さまざまな癌の発生に寄与している可能性がある（ KMT2AおよびKMT2Dを参照）。また、PRRX1遺伝子産物タンパク質は上皮間葉転換を制御し、様々な癌の発生に関与している可能性がある。^[19]

これらの融合遺伝子のいずれかが、タンパク質成分の癌促進活性を保持し、それによってSEFの発生および/または進行に寄与するキメラタンパク質を生成するかどうかを決定するには、さらなる研究が必要です。ただし、腫瘍内のこれらの融合遺伝子の存在は、腫瘍がSEFであるか、SEFを模倣する可能性のある他の腫瘍であるかを判断するのに役立ちます（診断セクションを参照）。^{[1] [13] [17]}

SEF腫瘍は、その症状や病理に基づいて、デスモイド腫瘍、結節性筋膜炎、低悪性度線維粘液性肉腫の一部の症例と区別することが非常に困難な場合があります。しかし、後者の3つの腫瘍タイプと比較して、1) MUC4マーカータンパク質とFUS-CREB3L2融合遺伝子または再構成されたFUS遺伝子を発現する腫瘍腫瘍細胞の存在は、腫瘍がSEFであることを強く示唆します。 ^[9] 2) EWSR1-CREB3L1融合遺伝子を発現している場合は、腫瘍がSEFであることを示唆しますが^{[8]いずれにしても、}低悪性度線維粘液性肉腫である可能性は低いです。^[9] 3) FUS-CREB3L2融合遺伝子を発現している場合は、SEFよりも低悪性度線維粘液性肉腫である可能性が高い（つまり、FUS-CREB3L2融合遺伝子は低悪性度線維粘液性肉腫の90％以上に存在しますが、SEF腫瘍細胞では約20％にしか存在しません^[17]）、または4) EWSR1-CREB3L1またはEWSR1-CREB3L2融合遺伝子を発現している場合は、SEF腫瘍である可能性があります。^{[14] SEF腫瘍は、}間葉系軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫の硬化型、または平滑筋肉腫など、上皮様特徴を示すことがある他の肉腫のまれなタイプと間違われることもあります。また、印環細胞癌や小葉型乳癌などの特定の転移性癌と間違われることもあります。広範囲にわたる免疫組織化学分析は、これらの腫瘍とSEF腫瘍を区別するのに役立ちます。^{[5] [8]}

硬化性類上皮肉腫の主な治療は外科的切除である。しかし、これらの腫瘍はしばしば完全な外科的切除が不可能な部位に発生し、腫瘍が大きすぎるか組織浸潤していて完全な外科的切除が不可能な場合、^[7]および/または腫瘍が遠隔転移を伴っている場合である。^[11]そのため、硬化性類上皮肉腫の腫瘍は、腫瘍の外科的アクセス性と他の組織への広がりに応じて、広範囲局所切除、関与する四肢の切断、放射線療法、および/または化学療法で治療されるのが一般的である。 ^[5]しかし、多くの場合、これらの治療レジメンの目的は、腫瘍の局所的な有害な影響を制御することである。^[6]ある研究では、硬化性類上皮肉腫の患者45人のうち、38人が外科的切除を受け、3人は腫瘍組織が残っていたため2人が2度目の切除を受けた。2人は腫瘍組織を全て切除することなく腫瘍減量手術を受けた。2人は切除不能疾患に対して支持療法を受けた。 6人が局所再発の切除を受け、6人が転移性腫瘍の外科的切除を受け、25人が原発性および関連する転移性腫瘍の両方を治療することを目的とした放射線療法を受け、26人が原発性、再発性、特に転移性疾患に対する化学療法を受けた。化学療法レジメンには、ドキソルビシン、イホスファミド、ドセタキセル、ゲムシタビン、パゾパニブ、ビンクリスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、および/またはダカルバジンのうち1つ以上の薬剤が含まれていた。^[8]ただし、研究では、放射線療法は手術が不可能な場合、および/または疾患の進行を遅らせる可能性がある場合にのみ実施すべきであり、 ^[7]現在使用されているすべての化学療法レジメンは、一般的にこれらの腫瘍の制御に効果がないことが示唆されています。^{[5] [6] [8]}

SEF 患者 45 名を対象とした研究では、診断および治療後、19 名が平均 41 か月 (範囲: 6 ～ 264 か月) 経過しても病気を抱えたまま生存し、19 名が平均 49 か月 (範囲: 5 ～ 216 か月) 後に病気で死亡し、5 名が平均 63 か月 (範囲: 18 ～ 120 か月) 経過しても病気の兆候が見られなかった。^[8]長期追跡調査を受けた 13 名の患者を対象とした別の研究では、12 名の患者が転移性疾患を発症し、そのうち 10 名が死亡した。診断後の全生存期間の中央値は 47.3 か月、転移後の全生存期間は 16.3 か月であった。ただし、これらの患者の生存には大きなばらつきがあり、4 名が診断後 1 年以内に死亡した一方、7 名が 3 年生存に達し、10 年以上生存した患者もおり、転移性疾患を発症した後も臨床的に良好な状態が何年も続いた患者も数名いた。^[9]